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World File Search System可抑制
针对肿瘤微环境的碳纳米管可抑制黑色素瘤临床前模型中的转移
尽管癌症治疗取得了显著进展，但转移性疾病仍然是癌症相关死亡的主要原因。多壁碳纳米管 (MWCNT) 可以进入组织和细胞，并以仿生方式干扰细胞骨架纳米丝的动力学。这赋予它们与微管结合化疗（如 Taxol ® ）相当的内在抗肿瘤作用。在本研究中，我们的重点是探索氧化 MWCNT 在选择性靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 方面的潜力。我们的目标是评估它们通过诱导对癌症和肿瘤微环境细胞的抗增殖、抗迁移和细胞毒性作用来抑制转移性生长的有效性。我们的研究结果表明，在静脉注射靶向可生物降解的 MWCNT 后，恶性黑色素瘤肺转移显著减少 80% 以上，动物整体福利显著改善。此外，这些纳米材料与传统化疗药物 Taxol ® 的结合使抗转移效果显著提高 90%。这些结果凸显了这种联合治疗方法对抗转移性疾病的巨大潜力，并且至关重要，因为转移每年导致近 60,000 人死亡。
靶向 CDK4/Cyclin D 界面的钉合肽与 Abemaciclib 联合使用可抑制 KRAS 突变肺癌生长
CDK4/细胞周期蛋白 D 激酶是开发抗癌疗法的一个有吸引力的药理学靶点，特别是对于 KRAS 突变的肺癌患者，这些患者预后不良，目前尚无可用的靶向疗法。尽管已经开发出几种 ATP 竞争性 CDK4 抑制剂用于抗癌治疗，但它们的特异性和有效性有限。方法：作为 ATP 竞争性抑制剂的替代品，我们设计了一种钉合肽来靶向 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间的主要界面，并表征了其物理化学性质和与细胞周期蛋白 D1 结合的亲和力。结果：我们证实了肺癌患者的 CDK4/细胞周期蛋白 D 水平与 KRAS 突变之间存在正相关性。钉合肽能迅速有效地进入细胞，抑制肺癌细胞中的 CDK4 激酶活性和增殖。小鼠肺内给药可使其在原位肺肿瘤中保留，并与 Abemaciclib 联合使用时完全抑制其生长。结论：针对 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间主要界面的钉合肽为肺癌患者提供了有希望的治疗前景。
2025; 15(4): 1399-1419. doi: 10.7150/thno.97254 研究论文 P2X7R 拮抗作用可抑制创伤性脑损伤后持久的大脑兴奋性
1. RCSI 医学与健康科学大学生理学与医学物理系，爱尔兰都柏林 D02 YN77。 2. 马德里康普顿斯大学光学与验光学院验光系，Avda。 Arcos de Jalon 118, 28040 马德里, 西班牙。 3.爱尔兰都柏林三一学院三一生物医学科学研究所生物化学和免疫学学院。 4. CIC biomaGUNE，巴斯克研究和技术联盟 (BRTA)，P° Miramon 182, 20014 圣塞巴斯蒂安，吉普斯夸，西班牙。 5. 伊克尔巴斯克巴斯克科学基金会，西班牙毕尔巴鄂。 6. 马德里欧洲大学生物医学科学与健康学院医学系，C. Tajo，s/n，28670 Villaviciosa de Odón，马德里，西班牙。 7. 苏州大学药学院，江苏苏州 215123。8. 慕尼黑路德维希马克西米利安大学医院卒中与痴呆研究所 (ISD)，慕尼黑 81377，德国。9. 慕尼黑系统神经病学集群 (SyNergy)，慕尼黑 81377，德国。10. 诺曼底大学，UNICAEN，INSERM UMR-S U1237，神经系统疾病病理生理学和成像 (PhIND)，GIP Cyceron，卡昂-诺曼底血液和脑研究所 (BB@C)，法国。11. KHAN 技术转移基金 I GmbH & Co. KG，Otto-Hahn-Straße 15，多特蒙德 44227，德国。 12. Lead Discovery Center GmbH，Otto-Hahn-Straße 15, 44227 Dortmund，德国。13. Affectis Pharmaceuticals AG，Otto-Hahn-Straße 15, 44227 Dortmund，德国。14. Janssen Research and Development LLC，美国加利福尼亚州圣地亚哥。15. Janssen Pharmaceutica NV，比利时贝尔瑟。16. The Marc Ceusters Company, BV，比利时迪斯特。17. FutureNeuro Research Ireland 转化脑科学中心，RCSI 医学与健康科学大学，都柏林 D02 YN77，爱尔兰。
PI3Kα 的 RAS 结合域的共价抑制剂可抑制由 RAS 和 HER2 驱动的肿瘤生长
抑制或促进结合取决于与 C242 结合的化合物的精确性质。这让人想起以前的研究报告，p110 RBD 中单个残基的不同突变可以抑制 (K227A) 或激活 (K227E) PI3K 活性 (6, 27)。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前研究的主要重点，但 RAS/PI3K 相互作用的诱导剂也可能具有激活 PI3K 的临床效用 45
针对 p53 R175H 突变表位的 DNA 递送单克隆抗体可抑制小鼠肿瘤发展
摘要 肿瘤抑制基因 p53 是癌症中最常见的突变基因，其中 R175H 是最常见的 p53 错义突变。然而，目前还没有针对突变 p53 的靶向疗法或免疫疗法获得批准。在这里，我们表征并研究了一种识别突变 p53-R175H 的单克隆抗体 (mAb)，以了解其亲和力、特异性和体外抗肿瘤细胞活性。然后，我们将表达抗 R175H mAb 或双特异性抗体 (BsAb) 的 DNA 质粒递送到小鼠体内，以评估其治疗效果。我们的结果表明，抗 R175H mAb 以高亲和力特异性结合 p53-R175H 抗原，并识别 HEK293T 或 MC38 细胞上表达的人类突变型 p53-R175H 抗原，与野生型 p53 无交叉反应。在培养细胞中，抗 R175H mAb 表现出比对照更高的细胞毒性，但不会诱导抗体依赖性细胞毒性。我们在敲除内源性突变型 p53 等位基因后，制作了重组 MC38 小鼠细胞系 (MC38-p53-R175H)，该细胞系过表达人类 p53-R175H。在体内，施用抗 R175H mAb 质粒对小鼠的 MC38-p53-R175H 产生了强大的抗肿瘤作用。抗 R175H BsAb 质粒的给药没有显示出治疗效果，但与抗 PD-1 抗体联合使用时观察到了强大的抗肿瘤活性。这些结果表明，针对特定突变表位使用
抑制 Pkcβ II 可抑制小鼠铁死亡，从而减轻肾脏缺血再灌注损伤
肾缺血再灌注 (I/R) 损伤可导致肾功能不全，严重情况下需要肾脏替代治疗，给患者的康复和生活带来沉重负担。减轻肾脏 I/R 损伤是当前的研究重点。蛋白激酶 C (PKC) 同工酶是肾脏中的主要同工酶，PKCβII 是其主要同工酶。铁死亡在肾脏 I/R 导致的急性肾损伤中起着至关重要的作用。本研究旨在探索 PKCβII 在肾脏 I/R 中的作用及其与铁诱导细胞死亡的潜在关联。该研究使用小鼠肾脏 I/R 模型，检查了各种预处理方法（包括 Ruboxistaurin（一种 PKCβII 抑制剂）和 Erastin（一种铁死亡激动剂））对肾脏损伤的影响。该研究还深入探讨了 PKCβII 在铁诱导细胞死亡中的作用及其潜在机制。研究结果表明，PKCβII 在肾脏 I/R 过程中被激活，抑制 PKCβII 激活可改善肾功能障碍和组织损伤。此外，肾脏 I/R 损伤中铁诱导的细胞死亡显著增加，而抑制 PKCβII 可通过抑制 PKCβII/ACSL4 通路来减轻铁死亡。总之，结果表明 PKCβII 可能参与介导肾脏 I/R 损伤，而针对性抑制 PKCβII 激活可能成为改善肾脏 I/R 损伤的一种新疗法。
直接抑制 TEAD 可抑制 NF2 中的癌变生长
作为 Hippo 信号通路的核心致瘤下游效应物，YAP/TAZ 和 TEAD 转录因子家族代表了癌症研究中药物发现工作的有吸引力的目标。在胸膜间皮瘤的背景下尤其如此，其中有许多最近的临床前发展和临床试验评估了 TEAD 抑制剂的疗效。抑制剂的范围显示出巨大的前景，但迄今为止对其性能的比较有限。在这里，我们开发了一个高内容管道，可以对目前开发的 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂进行比较分析。我们利用同源细胞模型，使我们能够检查抑制剂的特异性。我们确定了 Hippo 通路转录模块的遗传补偿，这对治疗靶向有影响，并实施细胞绘画以开发详细的形态分析管道，从而可以进一步表征、量化和分析脱靶效应。我们的管道是可扩展的，使我们能够在临床相关细胞模型中建立癌症相关检测中的特异性和比较效力。
胃癌：在临床前体内模型中鉴定可抑制药物靶点并介导疗效的 microRNA
摘要。除了化疗外，靶向疗法已被批准用于治疗局部晚期和转移性胃癌。治疗效果显著，但应实现更持久的反应和生存率的提高。因此，确定新的靶点和新的临床治疗方法至关重要。在这篇综述中，我们在文献中搜索了干扰可用药靶点并在临床前体内疗效模型中表现出疗效的下调 microRNA。作为可用药靶点，我们选择了跨膜受体、分泌因子和酶。我们确定了 38 个符合所述标准的 microRNA。共有 13 个 miR 靶向跨膜受体，9 个抑制分泌蛋白，16 个减弱酶。这些 microRNA 是胃癌重建治疗的靶点。对于所有已确定的 microRNA，必须进行进一步的靶点验证实验。胃癌 (GC) 是全球第三大癌症病因，也是第四大常见癌症，全球每年死亡人数为 700 000 人 (1)。从分子角度来看，已鉴定出以下亚型：Epstein–Barr 病毒、微卫星不稳定性、
一种具有独特作用机制的新型 Pan-RAS 抑制剂可抑制小鼠胃肠道癌症模型中的肿瘤生长
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 10 月 7 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.05.17.541233 doi：bioRxiv preprint
针对 C9ORF72 中致病性正义重复 RNA 的反义寡核苷酸可抑制与 ALS/FTD 有关的反义依赖性二肽重复蛋白的产生
C9ORF72 基因内含子 1 中的六个核苷酸重复扩增是影响肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者的最常见的基因突变。重复扩增的双向转录会产生正义和反义重复 RNA，这些 RNA 随后可以在所有阅读框架中翻译，从而产生具有独特末端的六种不同的二肽重复 (DPR) 蛋白。这些蛋白质在 C9ORF72 重复扩增中的准确翻译起始位点仍然难以捉摸。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑和空间阻断反义寡核苷酸 (ASO) 研究反义重复 RNA 中的不同 AUG 密码子对 C9ORF72 扩增载体运动神经元和淋巴母细胞中 DPR 蛋白、poly(GP) 和 poly(PR) 产生的贡献。然后，我们利用针对 C9ORF72 正义重复 RNA 的 ASO 来检查正义或反义 RNA 是否是 poly(GP) 蛋白的主要来源 - 这个问题存在相互矛盾的证据。我们发现这些 ASO 减少了预期的正义 RNA 靶标，但也减少了反义 RNA，从而阻止了 poly(PR) 的产生。我们的数据强调了反义 CCCCGG 重复扩增之前的序列对于反义 DPR 蛋白合成的重要性，并支持使用正义 C9ORF72 ASO 来防止正义和反义依赖性 DPR 蛋白在 C9ORF72 ALS/FTD 中的积累。