可持续的生物材料实验室,森林产品开发中心,林业,野生动植物与环境学院,奥本大学,602 Duncan Drive,Al 36849,美国B化学系,约翰·霍普金斯大学,3400 N Charles ST,Baltimore,Baltimore,Baltimore,Baltimore 3400美国奥本大学农业学院园艺学院,美国阿尔州36849,美国
摘要间皮素(MSLN)是一个有吸引力的免疫肿瘤靶标,但是涉及MSLN靶向疗法的发展受到可溶性MSLN(SMSLN)的肿瘤脱落,target的抗肿瘤肿瘤,肿瘤外活性和免疫抑制性肿瘤微环境的阻碍。我们试图设计一种基于抗体的MSLN靶向T细胞参与者(αMSLN/αCD3),具有增强的能力,可以区分高MSLN表达MSLN的肿瘤与正常组织,并在SMSLN存在下活性。我们还单独研究了该分子(NM28-2746)的体内抗肿瘤功效,并与多功能检查点抑制剂/T细胞共激活器NM21-1480(αPD-L1/α4-1BB)结合使用。细胞毒性和由NM28-2746诱导的T细胞激活在外周血单核细胞的共培养中进行了研究,并且在包括可溶性MSLN的情况下表现出不同水平的MSLN表达。人类胰腺癌的异种移植模型用于研究单独的NM28-2746诱导的肿瘤生长的抑制和刺激T细胞浸润对肿瘤的刺激,并与NM21-1480结合使用。二价αMSLNT细胞参与者NM28-2746有效诱导了T细胞激活和T细胞介导的高表达细胞的T细胞介导的细胞毒性,但针对低表达MSLN的细胞的效力要低得多。NM28-2746的单价对应物具有较低的能力,可以区分高MSLN与低MSLN表达细胞的能力。在高浓度的SMSLN存在下,二价分子保留了这种判别能力。在异种移植模型中,NM28-2746表现出明显的肿瘤抑制活性,通过与NM21-1480的联合疗法可以显着增强。NM28-2746,单独或与NM21-1480结合使用,可能会克服先前针对MSLN靶向的免疫肿瘤药物的缺点,在SMSLN存在下表现出对高MSLN表达细胞活性的增强。
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图2。在模拟时间时l = 500的快照𝜏(a)0,(b)9.8×10 6和(c)1.9×10 7的EO。217 Kymoknot确定的打结区域是红色的,而未打结的聚合物部分为218彩色蓝色。(d)沿着DNA链的3 1 219 Trefoil结中包含的珠子指数的开始(红线)和末端(蓝线),用于用于在面板中生成快照的轨迹(a,b,c)。220(e)结,n结中的珠子数量是根据(d)计算的模拟时间的函数。221
摘要:人类可溶性环氧水解酶(SEH)是一种双功能酶,可调节调节性环氧脂质的水平。水解酶活性是由位于宽L形结合位点中心的催化三合会进行的,该催化三合会在两侧都包含两个疏水子沟。在这些结构特征的基础上,可以假定脱溶性是确定该口袋可实现的最大可实现亲和力的主要因素。因此,疏水描述符可能更适合于针对这种酶的新型打击。这项研究研究了在发现新型SEH抑制剂时量子机械衍生的疏水描述符的适用性。到这一末端,通过将静电和空间或疏水性和氢键参数与76个已知的SEH抑制剂结合列表结合使用,或结合静电和疏水性和氢键参数来产生三维定量结构 - 活性关系(3D-QSAR)。然后,通过使用选择的两个外部组(i)对药效团模型进行验证,以对四个不同系列化合物的效力进行排名,(ii)在两种情况下使用从文献中获取的数据集,以将活性物与诱饵区分开。最后,进行了一项前瞻性研究,包括对两个化学文库进行虚拟筛选,以识别新的潜在命中,随后对其对人,大鼠和小鼠SEH的抑制活性进行了实验测试。使用基于疏水的描述符导致六种化合物作为具有IC 50 <20 nm的人类酶的抑制剂,其中两个IC 50值为0.4和0.7 nm。结果支持使用疏水描述子作为搜索新型脚手架的有价值的工具,该工具编码了与目标结合位点互补的适当的亲水/疏水分布。■简介
细胞因子和趋化因子是严格调节的,滥交分泌的蛋白质,可调节细胞生长,分化,功能和迁移。这些为免疫器官和组织中的免疫细胞传递和正确定位提供了提示,并诱导了免疫反应的发展,该免疫反应调整为免疫侮辱。细胞因子的主要类别包括白细胞蛋白酶,干扰素和肿瘤坏死因子(TNF)的成员。目前已经识别出40多个白介素,并且可能具有不同的和重叠的功能(1)。TNF超家族将其名称归功于最初发现的第一个成员TNF,该成员最初被发现诱导肿瘤中的坏死(2,3)。该超家族由19种蛋白质组成,其中一些蛋白具有pro炎性,而另一些则具有抗炎性特性。趋化因子由47个小(8-10 kDa)蛋白组成,它们具有诱导定向细胞迁移(趋化性)的主要能力。趋化因子可以与两种典型受体结合,这些受体与G蛋白相对并刺激细胞迁移和非典型受体,这些受体是调节趋化因子可用性的清除剂(4,5)。细胞因子和趋化因子与许多病理有关,包括过敏,自身免疫性和肿瘤发育和进展,通常被视为治疗靶标。该集合包含有关主要白介素超家族之一IL-1的演变和作用的评论;关于TNF A抑制癌症治疗的潜力;以及对特应性皮炎IL-13抑制剂的效率和安全性的系统综述和荟萃分析。此外,存在两份原始研究文章:具有非典型功能的CXCR3同工型的特征,以及3D细胞迁移装置中趋化因子梯度形成的研究。
目标。紫杉醇诱导的周围神经病(PIPN)是紫杉醇的令人衰弱的,很难进行治疗的侧面。可溶性环氧化物水解酶(SEH)可以迅速将内源性抗炎介质的环氧化脱烯酸(EET)代谢为二羟基二酸酯。TIS研究旨在评估SEH抑制剂N-(1-(1-氧化)-4-磷酸胺] -n' - (三氟甲氧基)苯基)-UREA(TPPU)在大鼠PIPN中起关键作用,并为治疗提供了新的治疗目标。方法。建立了由NAB-列甲赛诱导的PIPN的Sprague-Dawley雄性大鼠模型。大鼠随机分为对照组,NAB-列甲赛组和Nab-Paclitaxel + TPPU(SEH抑制剂)组,每个组中有36只大鼠。检测到SEH抑制剂TPPU对行为测定,凋亡,神经胶质激活,轴突损伤,微结构以及血脊髓屏障的渗透性,并通过检查NF-κB信号通道的表达来探索基本机制。结果。Te results showed that the mechanical and thermal pain thresholds of rats were decreased after nab-paclitaxel treatment, accompanied by an increased expression of axonal injury-related proteins, enhanced cell apoptosis, aggravated destruction of vascular permeability, intense glial responses, and elevated in- fammatory cytokines and oxidative stress in the L4-L6 spinal cord.tppu通过抑制SEH和NF-κB信号通路的激活,通过降低杀菌性细胞因子的水平和氧化应激来解释PIPN。结论。TPPU通过增加紧密连接蛋白的表达来恢复机械和热阈值,减少细胞凋亡,减少轴突损伤和神经胶质反应以及保护血管通透性。tese fndings支持SEH在PIPN中的作用,并表明SEH的抑制代表了PIPN的潜在新治疗靶标。
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