可纠正

碱基编辑可纠正 Ia 型糖原累积病人源化小鼠模型中的代谢异常

糖原累积病 Ia 型 (GSD-Ia) 患者缺乏葡萄糖-6-磷酸酶-α (G6Pase-α 或 G6PC)，表现为葡萄糖稳态受损，并伴有标志性的空腹低血糖症。我们生成了人源化敲入小鼠模型 huR83C，该模型对致病性 G6PC-R83C 变异体为纯合子，并表现出 GSD-Ia 表型。我们评估了 BEAM-301（含有指导 RNA 和编码新设计的腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 的脂质纳米颗粒）在 huR83C 小鼠中纠正 G6PC-R83C 变异体的功效，并监测了一年的表型纠正情况。接受 BEAM-301 治疗的小鼠在肝脏中表现出最大碱基编辑效率 ~60%，并且仅以 ~10% 的碱基编辑率达到肝脏 G6Pase-α 活性的生理水平。经过编辑的小鼠表现出了改善的代谢表型，能够持续 24 小时禁食，并能长期存活。相比之下，未经治疗的小鼠则表现出禁食低血糖症并过早死亡。碱基编辑在 huR83C 小鼠中具有持久的药理学效果，支持开发 BEAM-301 作为携带 G6PC-R83C 变体的 GSD-Ia 患者的潜在治疗方法。