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2024年11月13日，亲爱的右病人倡导领袖，...
•高剂量的TSHA-102通常耐受性良好。TSHA-102通常在前两个青少年/成年患者中，最多20周，在最高六个星期的第一批儿科患者中，在前两个青少年/成年患者中，没有严重的不良事件（SAE）或剂量限制性毒性（DLT）。对第三个高剂量的成人/青春期患者进行了给药，并招募了第二个高剂量儿科患者。•持续入学高剂量队列。独立数据监测委员会（IDMC）审查了来自两个高剂量的成人/青少年参与者的可用临床数据，以及第一个高剂量的儿科参与者，并批准了在高剂量水平的青少年/成人和儿科研究中招收的程序。•完成了阳性再生医学高级治疗（RMAT）B型会议。与食品药品监督管理局（FDA）一致，在该机构对可用数据的审查之后，关于TSHA-102的持续开发方法以及B部分试验设计，端点以及既定自然历史数据集的潜在使用。•提出的生物分布数据进一步支持鞘内递送的临床潜力。在2024年10月在欧洲欧洲基因和细胞疗法欧洲欧洲基因和细胞治疗学会的第31届年度大会上，介绍了评估AAV9基因治疗递送的五项非人类灵长类动物（NHP）研究的分析的数据。请在下面找到一些常见问题的答案列表。揭示青少年和成人（12岁以上）的目标是什么？
一种新型神经肝线粒体DNA耗竭的新型病因基因...
参考文献Kishita Y，Shimura Y，Kohmura M，Akita M，Imai-Okazaki U，Iyatsuka Y，Nakajima Y，Ito T，Ito T，Ohtake，Ymamama K，Ymamama K，Okazaki Y MICOS13/QIL1中的一种新型纯合差异会导致线粒体DNA depletions综合征的hepato-Gegendephalopathy。 mol Genet Genomic Med 2020; 8（10）：E1 doi：10.1002/mgg3.1427参考文献Kishita Y，Shimura Y，Kohmura M，Akita M，Imai-Okazaki U，Iyatsuka Y，Nakajima Y，Ito T，Ito T，Ohtake，Ymamama K，Ymamama K，Okazaki YMICOS13/QIL1中的一种新型纯合差异会导致线粒体DNA depletions综合征的hepato-Gegendephalopathy。mol Genet Genomic Med2020; 8（10）：E1doi：10.1002/mgg3.1427
研究肝毒性的体外模型
药物发现和发育由一系列过程组成，从实验细胞和动物模型中的药理作用开始，并以患者的药物安全和EF CACY研究结束。主要限制通常是肝脏作为主要靶器官的不可接受的毒性水平。因此，在药物发现的早期研究肝毒性的方法是迈向理性药物开发的重要一步。过去几年已经开发了各种体外肝模型。在他们在药物开发中的使用旁边，也可以应用于研究环境毒素及其肝毒性。三种主要方法是离体分离和灌注器官模型，精确切割的肝切片和细胞培养模型。尽管整个器官灌注的优势是基于对生理参数（例如胆汁产生和形态学参数（例如组织组织学）等生理参数的评估，但细胞培养模型却可以很好地用于评估细胞代谢，细胞毒性和遗传毒性。精确切割肝切片的优点是基于细胞测定和组织形态的并置。这些模型都无法进行比较，因为它们都集中在肝毒理学的不同。在未来，测试新化合物的肝毒性的理想设置可以在细胞或切片培养物中使用过体灌注器官评估细胞效应和二级研究，以检查总体器官功能参数和组织学。
CIOMS：药物性肝损伤（DILI）
表 1. DILI 的一般分类 ................................................................................................................ 4 表 2. DILI 临床病理表型和相关药物示例 ........................................................................................ 5 表 3. DILI 严重程度分级量表 ............................................................................................................ 10 表 4. 英国全科医学研究数据库 (GPRD) 中评估肝毒性的药物 ............................................................................................. 12 表 5. 冰岛两年期间发现的 DILI 病例数 ............................................................................................. 13 表 6. 常用的标准血清肝检测 ............................................................................................................. 18 表 7. 排除 DILI 其他病因的诊断检查 ............................................................................................. 28 表 8. 临床前模型中 DILI 机制的评估 ............................................................................................. 40 图 1. eDISH 图 ............................................................................................................................. 47 图 2. 目标研究对象血清检测结果的时间过程 ............................................................................................. 47 图 3. ROC 曲线分析新兴生物标志物与肝损伤的关系 ...................................................................................... 59 表 9. IMI SAFE-T、C-Path PSTC 和 DILIN 研究的探索性肝脏安全性生物标志物 ................................................................................................................ 62 表 10. 应用于 DILI 诊断和评估的成像方法 ............................................................................................. 66 表 11. 撰写本文时正在运营的前瞻性 DILI 登记处 ............................................................................................. 75 表 12. 与癌症化疗相关的肝损伤 ............................................................................................................. 83 表 13. 新型癌症疗法及其肝毒性潜力 ............................................................................................. 86 表 14. 与肝毒性相关的植物和 HDS 产品示例 ............................................................................................. 107 附录 3，图 1. 患者 1 血清肝脏安全性生物标志物检测结果的时间过程 ............................................................................. 155 附录 3，表 1. 患者 2 入院时的实验室结果 ............................................................................................. 156 附录 3，图 2.患者 2 的 ALP 和总胆红素................................................ 157
乳腺癌肝转移的外科治疗
最近的证据表明，改进的全身治疗可延长无进展生存期 (PFS) 和/或 OS。自 1990 年代以来，化疗已改善了转移性乳腺癌患者的预后 (8)。特别是从 2000 年代开始，分子靶向疗法，如抗人表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 药物，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 (9,10)、mTOR 抑制剂和 CDK4/6 联合激素疗法 (11-13)、免疫检查点抑制剂 (ICI)，如人源化单克隆抗 PD-L1 抗体 (Atezolizumab) (14) 和 PARP 抑制剂，已证明对乳腺癌基因 (BRCA) 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌有效 (15)，从而有助于改善预后。肝转移一直被认为是无法治愈的，患者的预后通常较差，因此治疗是姑息性的，目标是改善生活质量和延长生存期。
CDK4/6药物诱导的肝损伤
依赖细胞周期蛋白的激酶4/6抑制剂（CDK4/6IS），例如palbociclib，ribociclib和abemaciclib，已被批准用于治疗激素受体阳性和人类表皮生长因子受体受体受体2-乳腺癌2-乳腺癌的患者（Finn et al an an an an an and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and。 Hortobagyi等人，2016年，Goetz等人，2017具有第一线转移性患者超过2年的无进展生存期（PFS），表明长期使用，评估CDK4/6IS在乳腺癌治疗中的持久安全性（Gao等，2020; Harbeck等，2021）。尽管这些药物表现出相似的临床效率，但它们的不良事件（AE）光谱明显不同（Asghar等，2015； Desnoyers等，2020； George等，2021）。为了评估CDK4/6IS的安全性，必须评估其罕见不良反应的风险，例如药物诱导的肝损伤（DILIS），其范围从轻度测试结果异常到严重的肝衰竭（David and Hamilton，2010;Bøttcher等人，2019年； Desnoyers等，2019; Desnoyers等，2020202020202020年）。尽管DILI的发生率很低，但这种疾病的严重程度令人担忧。CDK4/6IS的当前不良药物反应（ADR）数据主要来自短期临床试验和队列研究，并且可能不会捕获罕见的DILI事件（Bøttcher等，2019; Desnoyers等，2020）。因此，为准确衡量DILI风险而言，必须从现实世界设置中收集其他数据并扩展后续持续时间。自发性不利事件报告是现实世界证据的宝贵来源，是由食品和药物管理局不利事件报告系统（FAERS）等数据库促进的（Goldman，1998； Toki and Ono，2018）。不成比例的方法通常用于自动从大数据库中获取有关药物安全的信号（Montastruc等，2011）。为了确定DILI是否与CDK4/6IS相关，我们使用不成比例的分析分析了FAERS数据库。为了告知临床实践，我们比较了不同CDK4/6IS引起的肝损伤信号。对药物的探索 - 基因相互作用已经提高了我们对药物毒性的理解（Hahn and Roll，2021）。最近的研究提出了使用FAER和药物 - 基因相互作用数据的合并分析，以增强我们对不良事件的了解（AES）（Tanaka等，2021）。然而，CDK4/6I-6-i诱导的肝损伤的机制尚不清楚。为了解决这一差距，我们利用了与CDK4/6抑制剂相互作用的人类基因数据集构建了一个药物 - 基因相互作用网络和与肝损伤相关的基因。功能富集分析，以确定CDK4/6抑制剂相关肝损伤的潜在毒理学机制。
肝参数在糖尿病中的作用
糖尿病的特征是胰岛素分泌和功能中的高血糖和异常。This review article focuses on various liver parameters, including albumin, alanine ami notransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), alpha fetopro tein (AFP), alpha 1 antitrypsin (AAT), ammonia, bilirubin, bile acid, gamma-glutamyl transferase （GGT），免疫球蛋白，乳酸脱氢酶（LDH）和总蛋白质。这些参数在不同类型的糖尿病的发展中起着重要作用，例如1型糖尿病（T1DM），2型糖尿病（T2DM）和妊娠糖尿病（GDM）。这篇文章强调，低白蛋白水平可能表明炎症，而ALT和AST水平的提高与肝脏炎症或损伤有关，尤其是在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中。升高的ALP水平可能受肝脏炎症，胆道功能障碍或骨代谢变化的影响。高胆红素水平与T1DM中的蛋白尿独立联系，而T2DM的风险增加。GGT水平升高是T2DM中氧化应激和肝功能障碍的标志物。在GDM中，血清AFP水平降低可能表明胚胎生长受损。 T2DM中的AFP水平降低会阻碍肝细胞癌的检测。 高症血症可引起糖尿病性酮症酸中毒的脑病，而患有T1DM的儿童和注意力不动障碍通常表现出较高的氨水平。 T2DM破坏了与氮相关代谢产物的调节，导致血液氨水平升高。在GDM中，血清AFP水平降低可能表明胚胎生长受损。T2DM中的AFP水平降低会阻碍肝细胞癌的检测。高症血症可引起糖尿病性酮症酸中毒的脑病，而患有T1DM的儿童和注意力不动障碍通常表现出较高的氨水平。T2DM破坏了与氮相关代谢产物的调节，导致血液氨水平升高。胆汁酸通过在细胞表面和核上激活受体来影响葡萄糖调节，在T2DM中观察到胆汁酸代谢的变化。LDH活性的增加反映了葡萄糖利用和乳酸产生的代谢紊乱，导致糖尿病并发症。血糖管理差可能与IgA和IgG血清抗体水平升高有关，并且免疫球蛋白水平升高也与T2DM有关。
先天免疫和早期肝发炎
先天系统构成了针对病原体的第一线防御机制。80％的血液供应进入人肝脏的血液通过门静脉从斑点循环到达，因此不断暴露于胃肠道的免疫活性物质和病原体。病原体和毒素的快速中和是肝脏的重要功能，但避免了有害和不必要的免疫反应。这种微妙的反应性和耐受性平衡是由多种肝免疫细胞曲目策划的。特别是，人肝脏富集了许多先天免疫细胞的亚群，包括kupffer细胞（KCS），先天淋巴样细胞（ILC），例如天然杀伤剂（NK）细胞（NK）细胞和类似ILC的非常规T细胞 - 即自然杀伤T细胞（即GD T细胞（NKT），GD T细胞（NKT），GD T细胞和粘液cassiant-Invarsiant timpassiant timiant Tymiant Tymiant Tymiant thiant t（Mitaitiant T）。这些细胞位于记忆效应态的肝脏中，因此它们迅速响应以触发适当的反应。异常先天免疫对炎症性肝脏疾病的贡献现在已经更好地理解了。，我们开始了解特定的先天免疫子集如何触发慢性肝脏炎症，这最终导致肝纤维化。在这篇综述中，我们考虑了特定的先天免疫细胞子集在人肝病早期炎症中的作用。
接受肝肿瘤的热消融...
怀孕。您可能会指示在手术前午夜后不要吃或喝任何东西。您的医生会告诉您早上可能服用哪些药物。您将在手术过程中要求您穿礼服。设备是什么样的？此过程中使用的设备取决于使用的成像类型 - 磁共振（MR），计算机断层扫描（CT）或超声波。也可以使用其他设备，例如针料电极，电气发电机和接地垫。消融设备有两种类型的针料电极：简单的直针和一个直的空心针，其中包含几个在需要时延伸的可伸缩电极。发电机会产生转化为热量的能量。它是通过绝缘电线连接到针料电极的，有时将其连接到放置在患者背部或大腿上的接地垫。计算机断层扫描（CT）CT扫描仪通常是一个大型盒子，例如机器，中间有一个孔。您将躺在一个狭窄的检查台上，该桌子滑入并从该孔滑出。在您周围旋转，X射线管和电子X射线探测器彼此相对，称为龙门。处理成像信息的计算机工作站位于一个单独的房间中，射线照相仪操作扫描仪并监视您的检查