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心脏纤维化中的信号通路和潜在的治疗策略
心脏纤维化是急性心肌梗塞（MI）和其他其他慢性疾病的共同特征，例如高血压，糖尿病和慢性肾脏疾病[1]。心力衰竭（HF）与高死亡率和生活质量差有关，并对卫生系统造成沉重负担。流行病学研究表明，根据2015年至2018年的数据，约有600万美国成年人患有HF。HF发病率在人口中达到每1000人10。许多研究强调，心脏纤维化的严重程度与心脏不良事件和死亡率相关[2，3]。心脏纤维化被定义为心肌外基质（ECM）蛋白质沉积（主要是胶原I和III）的增加，这会损害心脏功能。两种类型的心脏纤维病变已根据其定位和ECM蛋白质沉积的特征定义[4]。第一个是一个修复过程，也称为替代纤维化，被视为疤痕组织。在这种缺血性疾病中，心肌缺氧导致心肌细胞的坏死和凋亡，导致大量心脏细胞损失，这对于心脏功能至关重要。心肌细胞死亡启动了三联免疫反应，旨在清除细胞碎片并促进损伤的心肌替代以维持心脏功能[5]。第二种粘纤维病变是间质纤维化，其特征是胶原蛋白在内体和外膜中的弥漫性沉积。因此，这种间质纤维化经常有血管性纤维化，特定地被认为是慢性损伤继发的，例如压力超负荷（主动脉瓣狭窄，高血压），心脏炎症（心脏炎症）（心肌炎）和代谢性疾病（OBESITY，OBESITY，糖尿病，糖尿病，糖尿病）以及敏捷。在幸存的梗塞心脏中也经常观察到它在偏远地区发育的心脏。心肌间质纤维化发育改变了心肌结构和生理学，改变了左心室依从性，舒张功能和电连通性，导致芳香族病和不良后果（住院，死亡率）[6-8]。无论背景如何，间质性心脏纤维都与心脏功能障碍相关，并且众所周知，有或没有保留的射血分数有助于HF。
通过BDNF/TRKB信号通路诱导神经元再生和分化：针对神经退行性疾病的关键靶标？
髓磷脂代表一片修饰的质膜，包裹在轴突周围，在使神经脉冲传导中既有至关重要，在外周和中枢神经系统中都具有至关重要的作用，并为轴突提供了营养和代谢的支持。它也是多发性硬化症中免疫系统的主要目标（Fletcher等，2018）。几项研究表明，通过TRKB激活，BDNF对髓鞘化过程的影响（Fletcher等，2018）。即，提出的机制是，BDNF/ TRKB信号传导实际上是激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径的级联反应，作为最终结果，它促进了前呈淡黄色的少突胶质细胞和髓鞘形成的差异化，这既有少突胶质细胞和内在含量。使用了TRKB受体的小分子激活剂而不是BDNF时，已经报道了相同的结果（Fletcher等，2018）。由于TRKB受体位于少突胶质细胞上，因此表明，在脱髓鞘病变之后，该受体可以积极调节髓磷脂的表达并引起再生（Huang等，2020）。最近的研究还报道说，在创伤性脑损伤后保持髓磷脂完整性至关重要（Fletcher等，2021）。的确，在施用TRKB受体激活剂LM22A-4对遭受创伤性脑损伤的小鼠后，保留了髓磷脂完整性后，可以预防皮质萎缩，同时减少神经胶质病（Fletcher等人，2021年）。这些研究表明，在赔偿受损的髓磷脂时，TRKB受体可能是引起人们关注的目标，尤其是如果我们考虑到这是多发性硬化症中的主要事件之一。
通过BDNF/TRKB信号通路诱导神经元再生和分化：针对神经退行性疾病的关键靶标？
髓磷脂代表一片修饰的质膜，包裹在轴突周围，在启用周围和中枢神经系统中快速神经脉冲传导方面具有至关重要的作用，并为轴突提供营养和代谢的支持。它也是多发性硬化症中免疫系统的主要目标（Fletcher等，2018）。几项研究表明，通过TRKB激活，BDNF对髓鞘化过程的影响（Fletcher等，2018）。即，提出的机制是，BDNF/ TRKB信号传导实际上是激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径的级联反应，作为最终结果，它促进了前呈淡黄色的少突胶质细胞和髓鞘形成的差异化，这既有少突胶质细胞和内在含量。使用了TRKB受体的小分子激活剂而不是BDNF时，已经报道了相同的结果（Fletcher等，2018）。由于TRKB受体位于少突胶质细胞上，因此表明，在脱髓鞘病变之后，该受体可以积极调节髓磷脂的表达并引起再生（Huang等，2020）。最近的研究还报道说，在创伤性脑损伤后保持髓磷脂完整性至关重要（Fletcher等，2021）。的确，在施用TRKB受体激活剂LM22A-4对遭受创伤性脑损伤的小鼠后，保留了髓磷脂完整性后，可以预防皮质萎缩，同时减少神经胶质病（Fletcher等人，2021年）。这些研究表明，在赔偿受损的髓磷脂时，TRKB受体可能是引起人们关注的目标，尤其是如果我们考虑到这是多发性硬化症中的主要事件之一。
2025年2月5日的1号通知-DOU
在使用GR第4809号法令第4809号法令授予的属性（01/27/2021）授予的 在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。在01/29/2021的DOU上授予的归因在2013年9月24日，2019年3月28日第9,739号法令及其修正案，第1286/2024号临时措施，第1286/2024号，12/31/2024，并考虑《跨内部条例MP/MEC MEC第316号》的规定，将为公开的教师公开，这将是公开的，这将是公开的，这是公开的，这是公开的。根据法律制度，在法律制度下，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度，根据法律制度联盟公民仆人，市政当局和联邦公共基金会，遵守本通知的规定。
针对乳腺癌发育中的芳基烃受体信号通路
ucd-pymt，产生显性阴性蛋白，该蛋白特异性抑制了由Charles Vinson（NCI，Bethesda，MD，MD，USA）提供的C/EBP成员的DNA结合。根据制造商的说明，使用JetPEI（Polytransfection; Qbiogene，Irvine，CA，美国）进行瞬态转染。允许转染进行16小时，并用1 nm TCDD或0.1％DMSO（对照）处理细胞24小时，然后再诱导凋亡或用TCDD处理TCDD进行RNA表达分析。用于DRE荧光素酶报告基因测定UCD-PYMT细胞用DRE报告基因质粒瞬时转染。 16小时后，用1 nm TCDD或0.1％DMSO（对照）处理4小时。将细胞裂解，并使用Luminometer（Berthold Lumat LB9501/16;宾夕法尼亚州匹兹堡）使用荧光素酶报告基因测定系统（Promega Corp.，Madison，WI）测量荧光素酶活性。 使用Bradford染料测定法（Bio-Rad Laboratories，Inc。，Hercules，CA）将相对光单元标准化为蛋白质浓度。用于DRE荧光素酶报告基因测定UCD-PYMT细胞用DRE报告基因质粒瞬时转染。16小时后，用1 nm TCDD或0.1％DMSO（对照）处理4小时。将细胞裂解，并使用Luminometer（Berthold Lumat LB9501/16;宾夕法尼亚州匹兹堡）使用荧光素酶报告基因测定系统（Promega Corp.，Madison，WI）测量荧光素酶活性。使用Bradford染料测定法（Bio-Rad Laboratories，Inc。，Hercules，CA）将相对光单元标准化为蛋白质浓度。
T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
全基因组 CRISPR 筛选确定 TLR3 信号通路的调控因子
摘要 TLR 的一个子集专门通过对内体进行核酸检测来检测进入的病原体。其中，TLR3 感知内体中双链 RNA 的异常存在，并通过激活 NF- j B 和 IRF3 启动强大的先天免疫反应。然而，控制 TLR3 调节的机制仍然不甚明了。为了确定参与 TLR3 通路的新分子参与者，我们使用 CRISPR/Cas9 技术进行了全基因组筛选。我们生成了携带 NF- j B 反应启动子的 TLR3 + 报告细胞，该启动子控制 GFP 表达。接下来用单向导 RNA (sgRNA) 文库转导细胞，用 poly(I:C) 进行连续刺激，并对 GFP 阴性细胞进行分类。通过深度测序估计的 sgRNA 富集确定了 TLR3 诱导的 NF-j B 激活所需的基因。在这些基因中，通过筛选确定了五个已知与 TLR3 通路密切相关的基因，包括 TLR3 本身和伴侣 UNC93B1，从而验证了我们的策略。我们进一步研究了前 40 个基因，并重点研究了转录因子芳烃受体 (AhR)。AhR 的消耗对 TLR3 反应有双重影响，消除了 IL-8 的产生并增强了 IP-10 的释放。此外，在暴露于 poly(I:C) 的原代人巨噬细胞中，AhR 激活增强了 IL-8 并减少了 IP-10 的释放。总体而言，这些结果表明 AhR 在 TLR3 细胞先天免疫反应中发挥作用。
社论：拓宽我们对核酸传感的视野：新型传感器、信号通路以及与非传染性疾病的关系
核酸感应是先天免疫系统的重要组成部分，而核酸传感器属于一类受体，被广泛称为模式识别受体 (PRR)。PRR 最初是作为对病原体的免疫反应的一部分进行研究的。该概念指出，宿主需要受体以非特异性的方式广泛感知入侵的病原体，并触发启动病原体特异性适应性免疫反应所需的细胞的激活。根据这一核心概念，PRR 识别病原体相关分子模式 (PAMP)，它由入侵病原体的部分组成，例如它们的核酸基因组。PRR 与 PAMP 的结合会在受感染细胞中诱导信号级联，导致产生细胞因子，包括干扰素，这些细胞因子会分泌到细胞外环境中。这些细胞因子具有多种作用，例如促进邻近细胞对感染的抵抗力和募集对适应性反应至关重要的免疫细胞。然而，PRR 如何区分宿主核酸（自身）和病原体来源的核酸（非自身）一直受到研究。此外，由于在传染性或非传染性病理过程中出现的危险相关分子模式 (DAMP)，并且可以包括自身核酸，因此 PRR 可以在无菌条件下（即没有病原体的情况下）被激活。识别这些激活 PRR 的自身核酸的性质是一个正在进行的研究领域，可以为自我/非自我识别的机制提供信息。新的 PRR 仍在被发现，并且 PRR 除了产生细胞因子之外的作用也在不断报道。因此，核酸传感领域正在多个层面上扩展，本研究课题旨在拓宽我们对这一复杂研究领域的视野。
靶向AMPK信号通路的天然产物治疗糖尿病及其并发症
糖尿病 (DM) 是最常见的慢性代谢疾病之一，其主要特征是血糖水平持续升高。这种情况通常源于胰岛素分泌不足或胰岛素本身的功能缺陷。临床上，糖尿病主要分为 1 型糖尿病 (T1DM) 和 2 型糖尿病 (T2DM)，其中 T2DM 占所有确诊病例的近 90%。值得注意的是，近几十年来，全球 T2DM 发病率急剧上升。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路在调节细胞能量代谢方面至关重要，使其成为糖尿病及其相关并发症的重要治疗靶点。天然产物具有来源多样、生物活性多方面和相对安全的特点，在调节 AMPK 通路方面具有相当大的前景。这篇综述文章探讨了针对 AMPK 信号通路的天然产物研究进展，旨在为创新抗糖尿病疗法的开发提供信息。
使用多模态信号通过预训练 Transformer 进行情绪识别
我们使用 Transformer [10] 来处理生理信号。Transformer 最初是为自然语言处理 (NLP) 任务开发的，目的是处理单词序列。鉴于生理信号是值序列，Transformer 可以适用于生理信号处理 [11]。Transformer 采用学习到的注意机制，根据上下文动态评分输入不同部分的相关性。基于注意的处理适合处理生理信号，因为根据任务和上下文，信号的某些部分可能比其他部分传达更多信息。使用 Transformer 的另一个好处是，我们可以从 BERT [12] 中描述的非常成功的预训练技术中受益，该技术是为 NLP 任务开发的，我们可以根据需要进行调整。这种预训练策略已成功应用于其他领域，如计算机视觉 [13]、语音处理 [14] 和情感计算 [15]。