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World File Search System同源性
同源修复模板 DNA 链间交联增强人类细胞中的基因编辑
CRISPR–Cas9 通过产生 DNA 双链断裂 (DSB) 并随后激活细胞 DNA 修复途径实现基因编辑。根据所参与的修复途径，结果可能包括目标基因的破坏或用恢复或引入功能的新序列替换 1 。后一种基因替换事件需要传递编码新序列的模板 DNA，其水平应支持基因替换，但不会对细胞活力产生不利影响。在转化应用中，模板分子通常由病毒载体递送。虽然有效，但病毒工作流程成本高昂、难以扩大规模且对细胞有潜在毒性。因此，使用非病毒模板 DNA 是一种有吸引力的替代方案，但非病毒模板的效率和急性毒性可能不如病毒递送 2 。改进的非病毒基因编辑将成为揭示 DNA 修复机制的有力方法、有用的实验室技术和治疗多种疾病的有前途的策略 3 。一种高效的非病毒基因编辑策略是传递核糖核蛋白（RNP）制剂，包括靶向核酸酶Cas9、单向导RNA（sgRNA）和模板分子，该模板分子包含与被编辑区域以及要修改或插入的序列的同源性4。这些RNP在基因组的目标区域引入DSB，然后通过易错末端连接（EJ）过程修复断裂末端，或通过同源性定向修复（HDR）过程修复DSB，该过程使用单独模板分子1中编码的序列解决DSB（扩展数据图1a）。使用HDR将新的DNA序列引入目标位置可以实现令人兴奋的功能获得应用5。因此，增加HDR频率的策略可能会改善结果并降低实验室和生物医学工作流程的成本。
回顾针对毒蕈碱受体的药物设计及其对中枢神经系统疾病的影响
摘要：有大量证据表明胆碱能系统功能障碍在许多中枢神经系统 (CNS) 疾病中起着重要作用。在过去的三十年中，毒蕈碱受体 (mAChR) 与各种病理有关，并且已成为药物设计工作的主要目标。然而，由于正构结合位点的序列同源性很高，许多候选药物的临床成功率有限。尽管在治疗外周病变方面取得了一些进展，但针对中枢神经系统病变对研究人员来说仍然具有挑战性。尽管如此，近年来在开发具有副作用有限的功能选择性正构和变构配体方面取得了重大进展，这些配体靶向 mAChR。本综述重点介绍了过去的努力，并重点介绍了药物设计的最新进展
用于 mRNA 疫苗的 CodonBert 大型语言模型
图 2：预训练的无监督 CodonBERT 模型学习到的遗传密码和进化同源性信息。使用 UMAP (McInnes et al., 2020) 将高维嵌入投影到二维空间。A–B：从预训练的 CodonBERT 模型投影的密码子嵌入。每个点代表具有不同上下文的密码子，其颜色对应于密码子的类型 ( A ) 或氨基酸的类型 ( B )。C：从预训练的 CodonBERT 模型投影的序列嵌入。每个点都是一个 mRNA 序列，其颜色代表序列标签。D：从预训练的 Codon2vec 模型投影的密码子嵌入。每个点代表一个密码子，其颜色代表对应的氨基酸。
罗姆大学“忍受Tor”
核酸，蛋白质和文献的数据库（约6小时）。详尽的启发式方法，用于对齐和搜索数据库中的生物序列（约6小时）。替代矩阵。多个对齐，配置文件和HMM。功能基序。转录组学简介（大约6小时）。基因组浏览器。基因和基因组的功能注释。蛋白质结构的比较和分类。次级和第三级结构的预测：同源性建模，螺纹，从头算法，基于AI的方法（大约8小时）。相互作用，途径，遗传疾病和SNP的数据库。生物学本体论。集成方法。蛋白质相互作用网络（约8小时）。实践会议将持续24小时，并将涵盖以前讲座中讨论的主题。
对“无药可用”的致病蛋白质进行药物治疗：重点...
信号转导和转录激活因子 (STAT) 3 被归类为“不可用药”的致病蛋白，尽管它含有 Src 同源性 (SH) 2 结构域，这是一个潜在的致命弱点，过去 30 年来一直未能被学术界和制药界成功针对。基于突变和建模研究，我们的小组开发了一种独特的虚拟配体筛选策略，针对 STAT3 SH2 结构域，结合强大的生化和细胞分析以及基于结构的药物化学，并鉴定出 TTI-101。TTI-101 是临床开发中最先进的直接小分子含 SH2 结构域致病蛋白抑制剂之一。TTI-101 目前正在进行 1 期研究，以确定其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性以及药效学作用和疗效。
STAT3信号传导的简短更新：当前的挑战和未来方向
与其他Stat家族成员共享序列和结构同源性，其细胞内功能有所不同，从而导致高度复杂的信号网络。例如，STAT1和STAT3具有很大的序列相似性，并且作为转录因子的行为，但是在许多生理条件下，它们受到相互调节，以在细胞增殖和凋亡细胞死亡中扮演相反的作用[3]。与STAT3形成鲜明对比的是癌基因，活化的STAT1充当肿瘤抑制器[3]。重要的是，STAT5与STAT3几乎没有序列相似性，也被认为是癌基因，主要是在造血恶性肿瘤中[4]。此外，STAT3激活失调通常与抗临床上可用的分子靶向剂的抗性相关[5]。这些功能使STAT3成为癌症治疗的吸引力，这促使靶向方法的发展[6-9]。
血管囊特异性转录因子ptrscz1及其同源物调节木毛果中的木质部活性，并影响木质部发育
结果：过表达PtrSCZ1或其同源性PTRSCZ3（OE-PTRSCZ1，OE-PTRSCZ3）导致了增强的CAMBIUM活性，茎直径增加和较大的木质部比例。基于PTRSCZ1和PTRSCZ3的基于CRISPR的突变体与OE-PTRSCZ1和OE-PTRSCZ3植物相反。这表明PTRSCZ1和PTRSCZ3冗余地促进了形成性和二次生长，从而导致trichocarpa的径向增长增加。PTRSCZ1和PTRSCZ3的过度表达和敲除显着影响了CAMBIUM（PTRWOX4A，PTRWOX4B，PTRWOX13A，PTRWOX13A，PTRPXYA，PTRPXYA，PTRVCM1和PTRVCM1和PTRVCM2）的关键调节因子的表达。这表明PTRSCZ1和PTRSCZ3可以通过调节这些关键的形成型木材形成这些关键的相关转录因子来在形成性分裂活性中起作用。
连接末端：通过受体酪氨酸激酶信号传导和神经变性中的细胞骨架降解
受体酪氨酸激酶（RTK）在疾病景观中发挥多功能作用，这决定了细胞的命运。尽管从增殖的角度讨论了很多讨论，但该综述着重于RTK介导的信号传导及其在细胞骨架降解中的作用，这是细胞变性的倒数第二阶段。在诸如阿尔茨海默氏病（AD），亨廷顿氏病（HD），肌萎缩性侧索硬化症（ALS），帕金森氏病（PD），与年龄相关的黄斑变性（AMD）和2型糖尿病（T2DDM）的情况下，诸如阿尔茨海默氏病（AD），亨廷顿氏病（HD），肌萎缩性侧面硬化症（ALS），帕金森氏病（PD）， 。 通过这些受体通过规范和非规范途径通过这些受体的含义改变了肌动蛋白丝的状态，这些状态为细胞提供结构完整性。 退化信号传导导致大鼠肉瘤（RAS），RAS同源性（RHO），与Ras-相关的C3肉毒杆菌毒素底物（RAC）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）的状态发生了变化。 rtks及其多样化的适配器伙伴和其他膜受体会影响Rho家族三磷酸水解酶（GTPases）的功能，这些功能在本综述中进行了讨论。 得出结论，这篇综述着重于针对RTK和Rho GTPase介导的途径的治疗策略，由于它们对神经退行性级联反应的综合影响，它们可能更有效。。 通过这些受体通过规范和非规范途径通过这些受体的含义改变了肌动蛋白丝的状态，这些状态为细胞提供结构完整性。 退化信号传导导致大鼠肉瘤（RAS），RAS同源性（RHO），与Ras-相关的C3肉毒杆菌毒素底物（RAC）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）的状态发生了变化。 rtks及其多样化的适配器伙伴和其他膜受体会影响Rho家族三磷酸水解酶（GTPases）的功能，这些功能在本综述中进行了讨论。 得出结论，这篇综述着重于针对RTK和Rho GTPase介导的途径的治疗策略，由于它们对神经退行性级联反应的综合影响，它们可能更有效。。通过这些受体通过规范和非规范途径通过这些受体的含义改变了肌动蛋白丝的状态，这些状态为细胞提供结构完整性。退化信号传导导致大鼠肉瘤（RAS），RAS同源性（RHO），与Ras-相关的C3肉毒杆菌毒素底物（RAC）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）的状态发生了变化。rtks及其多样化的适配器伙伴和其他膜受体会影响Rho家族三磷酸水解酶（GTPases）的功能，这些功能在本综述中进行了讨论。得出结论，这篇综述着重于针对RTK和Rho GTPase介导的途径的治疗策略，由于它们对神经退行性级联反应的综合影响，它们可能更有效。
一种新型遗传病、幼年型粒单核细胞白血病和骨髓增生性肿瘤中的 SH2B3 变异
造血是人类生命周期中不断发展的高度动态过程。胎儿期和围产期是特殊的生理变化和进化时期。在这些发育阶段，体质性遗传条件可能导致维持和分化干细胞和祖细胞的有效调节剂失衡，从而导致新生儿和幼儿出现特定的血液学表型。一个突出的例子是唐氏综合征，其 21 三体性介导的胎儿造血紊乱。大约 10% 的唐氏综合征新生儿出现暂时性异常骨髓造血，其特征是外周血原始细胞增多和转录因子 GATA1 的特异性体细胞突变。1 虽然 10% 至 20% 的病例在出生后 4 年内转变为全面性白血病，但大多数病例无需治疗即可痊愈。另一种常见的发育障碍是努南综合征，该综合征由 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的种系致病变异引起，可在出生后头几个月表现为暂时性骨髓增生性疾病 (MPD)。大多数努南综合征患者携带 PTPN11 种系突变。2 尽管唐氏综合征中暂时性异常髓系生成的突变情况至少已得到部分阐明，但努南综合征相关 MPD 的机制仍然很大程度上不清楚。Perez-Garcia 等人 3 和 Blombery 等人 4 报道了另一种暂时性 MPD，发生在 SH2B3 基因双等位基因种系突变的患者出生后不久。 SH2B3 编码淋巴细胞衔接子 LNK（也称为 SH2B3），是 SH2B 衔接子蛋白家族的成员，该家族还包括 APS（SH2B2）和 SH2B（SH2B1）（图 1）。SH2B 蛋白具有共同的结构，即 N 端二聚化结构域、中央 pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 C 端 Src 同源性
DNA损伤通过锥虫瘤的镶嵌变体表面糖蛋白（VSG）驱动抗原多样化。
图2。DNA双链破裂时，当同源性可用时触发镶嵌VSG形成a）沿Antat1.1转录本鉴定出的独特重组事件的直方图。Cas9 DNA断裂位点由垂直线表示。相对于VSG转录本的5'端的剪切位置为：243、369、694、894、978和1459。截面有色，以指示已确定的供体VSG。r表示与反向链结合的指南。绘制了ANTAT1.1与供体VSG之间的完美同源性的中点。如果镶嵌序列匹配> 1个潜在的供体VSG，则绘制平均重组位置。b）定量由DNA断裂引起的镶嵌重组事件。与从该区域的未经常规读数计数相比，该区域内检测到的250bp或下游中检测到的重组事件的数量被归一化，并具有最小的覆盖范围，以控制测序深度。（n = 2，两个独立的克隆）统计显着性是用带有事后Tukey HSD（** p <0.01）平均值的单向方差分析确定的。c）在ANTAT1.1内断裂后分离出的寄生虫克隆的镶嵌VSG示意图。显示的代表序列。d）在所有分离的镶嵌表达克隆中鉴定出的供体VSG插入长度的直方图。插入长度仅包括新插入的序列，不包括重组位点。e）atat1.1家族的示意图与antat1.1转录本排列。灰色序列与atat1.1的完美匹配。f）在每个重组位点，ANTAT1.1和供体VSG之间共享身份长度的直方图。g）量化Eatro1125和Lister427寄生虫的VSGNOM中VSG类型。lister427 vsgnome具有5个vsgs，可以完全复制，没有任何其他家庭成员。sl = 5'剪接领导者序列，14-mer = 3'序列在所有VSG转录本中保守