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miRNA-93-5p 通过靶向 PTEN 介导的 PI3K/Akt 信号通路促进胰腺癌细胞对吉西他滨产生耐药性
摘要 . 目的 . 研究 miR-93-5p 在胰腺癌 (PC) 细胞致癌和吉西他滨耐药中的作用和潜在机制。方法 . 我们将吉西他滨长期暴露于其亲本吉西他滨敏感对应物 Bxpc-3/Par 后，生成了吉西他滨耐药的 PC 细胞系 Bxpc-3/GemR。通过 MTS 测定监测细胞活力。使用 Lipofectamine 3000 试剂进行转染。通过流式细胞术检测细胞凋亡和罗丹明 123 荧光。使用荧光素酶报告基因测定测量荧光素酶活性。通过 qRT-PCR 和蛋白质印迹进行表达分析。结果 . 与 Bxpc-3/Par 细胞相比，在 Bxpc-3/GemR 细胞中观察到活力显著增加和多药耐药-1 (MDR1) 基因表达增强，其中 miR-93-5p 显着上调。 miR-93-5p 下调可抑制 Bxpc-3/GemR 细胞的细胞活力、诱导细胞凋亡并降低 MDR1 表达，而 miR-93-5p 上调则可逆转 Bxpc-3/Par 细胞中的这些特性。我们进一步证实 PTEN 是 miR-93-5p 的直接靶标，miR-93-5p 的过表达伴随着 Bxpc-3/Par 细胞中 Akt 表达磷酸化的显著增加。此外，PI3K/Akt 信号传导的抑制会降低 MDR1 表达。结论。这些观察结果表明 miR-93-5p 通过靶向 PTEN/PI3K/Akt 信号通路调节 PC 细胞中的肿瘤发生和吉西他滨耐药性。
RX.PA.058.MPC Apretude®（卡博特韦延长...
Truvada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯）和 Descovy（恩曲他滨/丙酚替诺福韦）药物，或在每种药物试用 3 个月后对两种药物均不耐受（不接受显示不耐受的药物样品）并且 e. 对于可选口服引导治疗：会员已证明对 30-
miR-145膀胱癌中的信号轴
在泌尿膀胱癌（UBC）的患者中，经常观察到高肿瘤复发，需要预后和药物反应的生物标志物。化学耐药性和随后的癌症复发是由肿瘤引发细胞的亚群（即癌症干细胞（CSC））驱动的。然而，化学疗法诱导的CSC富集中的潜在分子机制在很大程度上尚不清楚。在这项研究中，我们发现在吉西他滨治疗期间lncRNA-low表达在肿瘤中（lncRNA-let）在化学抗性的UBC中被下调，并伴有CSC群体的富集。敲低LNCRNA-LET增加了UBC细胞的干性，而LNCRNA-LET延迟的吉西他滨诱导的肿瘤复发的强迫表达。此外，通过LNCRNA-LET启动子中的SMAD结合元件（SBE），通过吉西他滨治疗诱导的TGFβ /SMAD信号传导过度激活TGFβ /SMAD信号的过度激活LNCRNA-LET。因此，降低的lncRNA-LET增加了NF90蛋白稳定性，进而抑制了miR-145的生物发生，随后导致了由升压水平HMGA2和KLF4升高的CSC的积累。用TGFβRI的临床相关特异性抑制剂LY2157299用LY2157299处理吉西他滨耐药的异种移植物，使它们敏感到吉西他滨，并显着降低了体内肿瘤性的。值得注意的是，TGFβ1的过表达，加上LNCRNA-LET水平降低和miR-145的水平预测UBC患者的预后不良。总的来说，我们证明了吉西他滨诱导的TGFβ1通过增强癌细胞的干性促进UBC化学耐药性，使lncRNA-LET/NF90/miR-145轴失调。TGFβ1/lncRNA-let/miR-145的组合变化在UBC结果中提供了新的分子预后标记。因此，针对此轴可能是治疗UBC患者的一种有希望的治疗方法。
针对晚期胆管癌 FGFR2 基因组变异的精准医疗：现状和未来展望
胆道癌 (BTC) 是一类异质性罕见恶性肿瘤，可起源于胆道任何部位，但预后均不良。BTC 细分为肝内胆管癌 (ICCA)、肝外胆管癌 (ECCA) 和胆囊癌。ICCA 起源于肝实质，而 ECCA 可起源于肝脏以外胆道的任何部分，可进一步分为肝门部胆管癌或远端胆管癌 (1)。ICCA 和 ECCA 的全球发病率都在增加 (2,3)。预计 2020 年全球原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆道癌）新发病例为 906,000 例，其中 ICCA 约占 10-15% (4)。 ABC-02 III 期试验确立了晚期 BTC 的首选治疗方法，与吉西他滨相比，吉西他滨联合顺铂组的 OS 显著改善（中位数 11.7 个月对 8.1 个月，HR 0.64）（5、6）。一项 II 期非随机单组临床试验研究了在吉西他滨-顺铂中添加白蛋白紫杉醇（7）。中位 PFS 为 12.2 个月，中位 OS 为 19.2 个月，与历史对照相比更为有利。最近，TOPAZ-1 试验中将度伐单抗添加到化疗中取得了积极成果（8）。在该研究中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，度伐单抗联合顺铂和吉西他滨可使死亡风险降低 20%，达到了试验的主要终点，
BC癌症协议摘要用于治疗铂和吉西他滨的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）
致电（604）930-2098或1-800-523-2885致电克里斯托弗·李（Christopher Lee）或肿瘤组代表，与此治疗计划有关任何问题或问题。参考：1。asco。治疗不可切除的非小细胞肺癌的临床实践指南。J Clin Oncol 1997; 15：2996-3018。2。非小细胞肺癌协作组。非小细胞肺癌的化学疗法：使用来自52例随机临床试验的个体患者的更新数据的元分析。BMJ 1995; 311：899-909。3。Scagliotti GV，De Marinis F，Rinaldi M等。III期随机试验比较了晚期非小细胞肺癌中三个基于铂的双重脚。J Clin Oncol 2002; 20（21）：4285-91。4。Schiller JH，Harrington D，Belani CP等。对晚期非小细胞肺癌的四种化疗方案的比较。n Engl J Med 2002; 346：92-98。5。Zatloukal P等。吉西他滨加顺铂与吉西他滨和吉西他滨和卡泊粉素中的carboplatin和IV非小细胞肺癌：III期随机试验。肺癌2003; 41（3）：321-31。 6。 van Moorsel CJA，Peters GJ，Pinedo HM。 吉西他滨：单药和组合研究的未来前景。 肿瘤学家1997; 2：127-34。 7。 玛丽莲·贝恩（Marilyn Bain），医疗信息专家。 个人交流。 Eli Lilly Canada Inc； 2005年6月30日。肺癌2003; 41（3）：321-31。6。van Moorsel CJA，Peters GJ，Pinedo HM。吉西他滨：单药和组合研究的未来前景。肿瘤学家1997; 2：127-34。7。玛丽莲·贝恩（Marilyn Bain），医疗信息专家。个人交流。Eli Lilly Canada Inc； 2005年6月30日。Eli Lilly Canada Inc； 2005年6月30日。
胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是根据五年生存率得出的最致命癌症之一。了解化学耐药性可以制定新的治疗策略来改善患者的预后。肿瘤中高水平的 ANGPTL4 与胰腺癌的不良预后相关。我们发现 ANGPTL4 过表达会导致体外对吉西他滨产生耐药性并缩短患者的生存时间。ANGPTL4 的过表达会诱导肿瘤侵袭和转移、增殖和分化以及抑制细胞凋亡的转录特征。为了更好地了解 ANGPTL4 如何导致耐药性并探索它是否可能成为有用的治疗靶点，我们测量了 ANGPTL4 过表达或敲低的细胞的转录反应。我们还测量了吉西他滨治疗对这些细胞的影响。这些分析揭示了与 ANGPTL4 激活和吉西他滨反应相关的基因的重叠特征。患者 PDAC 组织中该标记基因表达增加与患者生存期缩短显著相关。我们确定了 42 个与 ANGPTL4 共同调控且对吉西他滨治疗有反应的基因。ITGB4 和 APOL1 就是其中之一。在过表达 ANGPTL4 的细胞系中敲低这两个基因可逆转观察到的吉西他滨耐药性并抑制与上皮间质转化 (EMT) 和 ANGPTL4 过表达相关的细胞迁移。这些数据表明 ANGPTL4 促进 EMT 并调节基因 APOL1 和 ITGB4。重要的是，我们表明抑制这两个靶标可逆转化学耐药性并降低迁移潜力。我们的研究结果揭示了调节肿瘤对治疗反应的新途径，并提出了胰腺癌的相关治疗靶点。
MEK 是治疗膀胱癌基底亚型的一个有希望的靶点
补充图 4：药物反应与 CDKN2A 缺失相关。DSS 3 对 (A) 克拉屈滨、(B) 氯法拉滨、(C) 帕比司他和 (D) 莫西替诺他的反应的平均值和标准差，按 CDKN2A 状态分组（突变和深度缺失合并为缺失）。每个点代表一个单独的细胞系。中心线为平均值，括号为标准差。使用 Mann-Whitney 检验确定显著性，** p < 0.01，* p < 0.05。
吉西他滨和阿利塞替布在晚期实体瘤和胰腺癌中的 I 期剂量递增、剂量扩展和药代动力学试验
摘要目的：极光激酶 A (AKA) 抑制剂与吉西他滨联合使用代表了一种通过有丝分裂灾变产生潜在协同作用的癌症治疗策略。在这项采用剂量递增和扩展的开放标签 I 期试验中，评估了口服 AKA 抑制剂 alisertib (MLN8237) 与吉西他滨联合使用的可行性、安全性和初步疗效。方法关键纳入标准包括在剂量递增阶段接受过任意数量既往化疗方案的晚期实体瘤，以及接受过最多两种既往化疗方案的晚期胰腺腺癌。在 3 + 3 设计中评估了四个剂量水平 (DLs 1-4) 的 alisertib (20、30、40 或 50 mg)，吉西他滨 1000 mg/m 2，在第 1、8 和 15 天以 28 天为一个周期。结果总共有 21 名受试者接受了剂量递增治疗，5 名受试者在 DL4 接受了剂量扩展治疗。在 DL3 和 DL4 中的 6 名受试者中各有 1 名出现剂量限制性毒性。所有受试者均经历了治疗相关不良事件。73% 的受试者出现了 ≥ 3 级治疗相关不良事件，54% 的受试者出现了中性粒细胞减少症。在 22 名可评估反应的受试者中，2 名受试者 (9%) 出现部分反应，14 名受试者 (64%) 病情稳定。中位 PFS 为 4.1 个月 (95% CI 2.1–4.5)。在与阿利塞蒂布联合用药后，吉西他滨或其代谢物 dFdU 的药代动力学参数没有显著变化。结论本试验确定了与吉西他滨联合使用的推荐 2 期剂量阿利塞蒂布 50 毫克。吉西他滨和阿利塞蒂布是一种可行的策略，具有控制多种接受过大量治疗的肿瘤疾病的潜力，尽管胃肠道和血液学毒性显而易见。
儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的进展和未来方向
• VHR 患者（年龄 >13 岁、细胞遗传学不良、反应缓慢） - 强化巩固/延迟强化 • 添加环磷酰胺/依托泊苷 +/- 氯法拉滨 • HR 患者 - 强化鞘内治疗 • 三联鞘内治疗 vs 鞘内甲氨蝶呤 • 结果 - VHR • 添加氯法拉滨 à 毒性太大 • 添加环磷酰胺/依托泊苷 à 无益处 - HR • 三联鞘内治疗 à 无益处
为路萨尔超级杯制定了详细计划 - 多哈
车辆流动将受到管制 滨海路封闭委员会宣布了一项计划，用于在路萨尔超级杯比赛期间管制多哈的高流量车辆交通。该计划将于下午 3 点至晚上 10 点实施，将普通交通号牌和黑色私人交通号牌的车辆转移出多哈市中心。以下道路将受到影响 - A 环路、B 环路、C 环路、艾哈迈德·本·阿里街、Al Jamiaa 街、Al Khafji 街、滨海路、Al Bidda 街、Onaiza 以及所有相交道路和街道。仅拥有一辆车（普通交通号牌或黑色私人号牌）的人以及 Mowasalat 和卡塔尔铁路公共交通车辆不受该计划限制，可以通行这些道路。滨海路封闭委员会技术团队负责人 Khalid Al Mulla 中尉表示：“该计划是滨海路封闭委员会制定的出行需求管理措施的一部分，旨在最大限度地减少 2022 年卡塔尔世界杯期间的交通拥堵，并确保全国公共和私人交通工具的顺畅出行。” 技术团队成员 Abdulaziz Al Mawlawi 表示：“该计划正在路萨尔超级杯期间试行，以评估其在改善全国交通流量方面的有效性。根据结果，我们可能会考虑在今年的世界杯期间实施类似的计划，因为我们将与我们的 v