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Aire 依赖性基因经历 Clp1 介导的 3'UTR 缩短，与胸腺中更高的转录稳定性有关
摘要 免疫系统避免自身免疫性疾病的能力依赖于胸腺细胞对自身抗原的耐受性，而胸腺髓质上皮细胞 (mTEC) 的自身抗原的表达和呈递主要由 Aire 在转录水平上控制，并可能在其他未被认识的水平上受到调节。Aire 敏感基因的表达受多种分子因子的影响，其中一些属于 3' 端加工复合体，这表明它们可能通过影响 3'UTR 缩短来影响转录本的稳定性和水平。我们发现 Aire 敏感基因在 mTEC 中表现出对短 3'UTR 转录本异构体的明显偏好，这一特征先于 Aire 的表达，并与 3' 端加工复合体优先选择近端 polyA 位点相关。通过 RNAi 筛选和慢病毒小鼠的生成，我们发现一个因子 Clp1 可促进 3'UTR 缩短，而这又与更高的转录稳定性和 Aire 敏感基因的表达有关，揭示了在 mTEC 中对 Aire 激活表达的转录后水平控制。
铁死亡介导的新型药物设计方法......
尽管诊断技术和治疗方法有所改进，但口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 仍然是头颈外科医生面临的挑战，5 年生存率较低 (Bugshan and Farooq, 2020)。各种因素，包括侵袭深度、肿瘤分级和生物标志物，都可预测癌症患者的生存率 (Rivera et al., 2017)。大量研究支持确定影响治疗过程的因素 (Massano et al., 2006)。与药物辅助预后的方式类似，药物在患者的生存和生活质量中也发挥着作用。几十年来，人们对细胞凋亡及其相关基因的作用有了充分的了解，可用于诊断、预后和治疗，靶向治疗正成为一种趋势 (Dwivedi et al., 2020)。诱导口腔恶性上皮细胞凋亡已显示出对抗癌症的令人鼓舞的结果 (Hsu et al., 2004)。最近，为了改变疾病结果，出现了许多其他形式的受调节细胞死亡。其他一些非凋亡性细胞死亡包括铁依赖性铁死亡、液泡呈递性甲状旁腺炎、免疫反应性焦亡和坏死性凋亡（Yan 等人，
慢病毒载体作为传染病疫苗平台
摘要：慢病毒载体是疫苗接种最有效的病毒载体之一。与参考腺病毒载体形成鲜明对比的是，慢病毒载体在体内转导树突状细胞方面具有很高的潜力。在这些细胞中，慢病毒载体最能有效地激活幼稚 T 细胞，它们诱导转基因抗原的内源性表达，这些抗原可直接进入抗原呈递途径，而无需外部抗原捕获或交叉呈递。慢病毒载体可诱导强大、强劲和持久的体液、CD8 + T 细胞免疫力，并有效预防多种传染病。人类群体对慢病毒载体没有预先存在的免疫力，这些载体的促炎特性非常低，为它们在粘膜疫苗接种中的应用铺平了道路。在这篇综述中，我们主要总结了慢病毒载体的免疫学方面、它们最近诱导 CD4 + T 细胞的优化，以及我们最近在临床前模型中使用慢病毒载体进行疫苗接种的数据，包括预防黄病毒、SARS-CoV-2 和结核分枝杆菌。
综述针对肿瘤特异性粘蛋白糖表位的抗体-药物偶联物
找到理想的靶表位是开发抗体-药物偶联物 (ADC) 的关键要素。为了最大限度地将药物输送到肿瘤细胞并减少副作用，该表位应特定于癌细胞并保留所有正常组织。在癌症进展过程中，糖基化途径经常发生改变，从而产生针对癌细胞的新型糖基化模式。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，经常在肿瘤上表达，因此是改变的糖表位的理想呈递者。在这篇综述中，我们描述了三种不同类型的糖表位，它们被单克隆抗体 (mAb) 识别，因此可作为 ADC 的理想支架；仅含糖链、糖肽和屏蔽肽糖表位。我们回顾了针对 MUC1 或足糖萼蛋白 (Podxl) 上表达的糖表位的 ADC 以及针对 MUC16 或 MUC5AC 上表达的糖表位的两种 mAb 的临床前和临床结果，这些结果可作为 ADC 开发的潜在候选药物。最后，我们讨论了目前使用糖表位靶向 ADC 治疗癌症的局限性，并提出了提高其疗效和特异性的方法。
锌有机金属骨架疫苗控制......
肿瘤细胞外基质（ECM）不仅构成T细胞浸润的物理屏障，而且调控多种免疫抑制途径，是免疫治疗失败的重要原因。环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路在激活CD8+T细胞、维持CD8+T细胞干性和增强抗肿瘤效果中起关键作用。本文报道了一种通过自组装制备的锌有机金属骨架疫苗（ZPM@OVA-CpG），该疫苗在酸性条件下实现Zn2+在树突状细胞（DC）溶酶体和肿瘤微环境中的定点释放。该疫苗主动靶向DC，显著增强cGAS-STING信号，促进DC成熟和抗原交叉呈递，诱导CD8+T细胞的强烈活化。同时，疫苗到达肿瘤部位，释放Zn 2+，显著上调基质金属蛋白酶2活性，降解肿瘤ECM多种胶原成分，有效缓解免疫抑制，显著增强CD8+T细胞的肿瘤浸润和杀伤作用。ZPM@OVA-CpG疫苗不仅解决了抗原递送效率低和CD8+T细胞活化能力弱的难题，而且首次实现了疫苗对肿瘤ECM的降解，为研发高效的新型肿瘤疫苗提供了良好的治疗平台。
巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用
巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的非恶性细胞之一，在介导肿瘤免疫中起着关键作用。作为重要的先天免疫细胞，巨噬细胞具有吞噬肿瘤细胞和呈递肿瘤特异性抗原以诱导适应性抗肿瘤免疫的潜力，这导致人们对以巨噬细胞吞噬作用为目标的癌症免疫治疗的兴趣日益浓厚。然而，活肿瘤细胞已经进化到通过大量表达抗吞噬分子（如 CD47）来逃避巨噬细胞的吞噬作用。此外，巨噬细胞还能快速识别和吞噬肿瘤微环境中的凋亡细胞（胞吞作用），从而抑制炎症反应并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，通过阻断活肿瘤细胞上的抗吞噬信号或抑制肿瘤胞吞作用来干预巨噬细胞吞噬作用为癌症免疫疗法的开发提供了一种有希望的策略。本文首先总结了巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用的调节，然后概述了针对巨噬细胞吞噬作用的抗肿瘤疗法开发策略。鉴于传统疗法（例如单克隆抗体、小分子抑制剂）给药可能产生的脱靶效应，我们强调了纳米医学在巨噬细胞吞噬作用干预方面的机会。
174 个 SARS-CoV-2 表位的预测与验证
最近爆发的 SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 病毒凸显了快速有效疫苗开发的必要性。刺激导致保护的适当免疫反应高度依赖于通过 HLA 复合物向循环 T 细胞呈递表位。SARS-CoV-2 是一种大型 RNA 病毒，体外测试所有重叠肽以反卷积免疫反应是不可行的。因此，通常使用 HLA 结合预测工具来缩小要测试的肽的数量。我们测试了 19 种表位-HLA 结合预测工具，并使用体外肽 MHC 稳定性测定法，我们评估了 777 种预测为 11 种 MHC 同种异型良好结合剂的肽。在这项对潜在 SARS-CoV-2 表位的研究中，我们发现当前的预测工具在评估结合稳定性时的性能各不相同，并且它们高度依赖于所讨论的 MHC 同种异型。因此，设计一种仅包含少数表位靶标的 COVID-19 疫苗是一项非常具有挑战性的任务。在这里，我们展示了 174 个具有高预测结合分数的 SARS-CoV-2 表位，这些表位经验证可与 11 种 HLA 同种型稳定结合。我们的研究结果可能有助于设计一种有效的 COVID-19 疫苗。
疫苗的新时代：“纳米疫苗学”
摘要。疫苗接种是预防传染病最有效的方法，也是医学上最重大的成功之一。疫苗开发不断发展；因此，候选疫苗的数量正在逐步增加。然而，大多数新的潜在疫苗都具有较低的免疫原性，无法刺激强大而持久的免疫反应。因此，为了获得现代有效的疫苗，我们需要佐剂和创新的递送系统来增加其免疫原性。纳米技术在疫苗学中的应用为克服这些困难和开发有效疫苗提供了机会。特别是，用作疫苗成分载体的纳米颗粒能够增强宿主的免疫反应，并且由于其尺寸，能够到达特定的细胞区域。迄今为止，已有一定数量的纳米疫苗被批准用于人类健康，许多疫苗正在临床试验或临床前试验中进行研究。有几种类型的纳米颗粒被认为是疫苗抗原的可能载体。这些基于纳米颗粒的合成递送系统的尺寸范围为 20-200 纳米，可保护抗原免于降解，增强其呈递能力并促进其被专业抗原呈递细胞吸收。病毒样颗粒、自组装蛋白、胶束、脂质体、无机纳米颗粒和聚合物是这些系统中研究最多的。在本综述中，我们概述了纳米颗粒的不同类型、合成方法、特性、性质及其在疫苗生产中的应用。
174 个 SARS-CoV-2 表位的预测与验证
最近爆发的 SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 病毒凸显了快速有效疫苗开发的必要性。刺激导致保护的适当免疫反应高度依赖于通过 HLA 复合物向循环 T 细胞呈递表位。SARS-CoV-2 是一种大型 RNA 病毒，体外测试所有重叠肽以反卷积免疫反应是不可行的。因此，通常使用 HLA 结合预测工具来缩小要测试的肽的数量。我们测试了 15 种表位-HLA 结合预测工具，并使用体外肽 MHC 稳定性测定法，我们评估了 777 种预测为 11 种 MHC 同种异型良好结合剂的肽。在这项对潜在 SARS-CoV-2 表位的研究中，我们发现当前的预测工具在评估结合稳定性时的性能各不相同，并且它们高度依赖于所讨论的 MHC 同种异型。因此，设计一种仅包含少数表位靶标的 COVID-19 疫苗是一项非常具有挑战性的任务。在这里，我们展示了 174 个具有高预测结合分数的 SARS-CoV-2 表位，这些表位经验证可与 11 种 HLA 同种型稳定结合。我们的研究结果可能有助于设计一种有效的 COVID-19 疫苗。
cGAS-STING 信号在癌症免疫治疗策略中的新兴机制和影响
摘要 人类免疫系统与癌症发展之间错综复杂的相互作用凸显了免疫疗法在癌症治疗中的核心作用。在这一领域，先天免疫系统是防止肿瘤入侵的关键哨兵，发挥着关键作用。环鸟苷酸-磷酸腺苷合酶 (cGAS) 和干扰素基因刺激物 (STING) 通路被发现是先天免疫的关键：该信号通路的激活会协调 I 型干扰素 (IFN-α/β) 的产生，从而促进肿瘤微环境中免疫效应物的成熟、分化和动员。此外，STING 激活促进肿瘤抗原的释放和呈递，因此是癌症免疫疗法的一个有吸引力的靶点。目前激活 STING 通路的策略，包括使用药理激动剂，已经取得了重大进展，尤其是与免疫检查点抑制剂结合使用时。这些方法在临床前和临床环境中显示出良好的前景，可以提高患者的生存率。本综述描述了对 cGAS-STING 通路参与肿瘤生物学和治疗的不断发展的理解。此外，本综述探讨了经典和非经典的 STING 激动剂，深入了解了它们的作用机制和优化免疫治疗策略的潜力。尽管存在挑战和复杂性，但 cGAS-STING 通路是增强癌症治疗效果的有希望的途径，有可能彻底改变患者的治疗结果。关键词 cGAS-STING 通路；I 型干扰素；环二核苷酸；STING 激动剂；癌症免疫疗法