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纳米颗粒的组合设计用于肺mRNA递送和基因组编辑
使用病毒载体（例如AAV）实现了体内基因编辑，但是这些稳定的基于DNA的载体导致Cas9核糖核酸酶和SGRNA在细胞7中的长期表达。虽然扩展到编辑机械的接触可能有利于基因校正率，但它也可能导致脱靶遗传改变的积累8，9。此外，AAV CAPSIDS的免疫原性触发中和抗体和T细胞反应限制了基于AAV的治疗方法的重复给药10；但是，由于较高的细胞周转率11，肺中的基因编辑受益于重复给药。此外，尺寸限制对将有效的Pyogenes CRISPR-CAS9（SPCAS9）构建体构成了挑战，将其限制到AAVS 12中。可以通过非病毒，基于mRNA的递送平台来克服这些局限性，该平台能够瞬时表达并重复给药13。LNP是最先进的非病毒载体，如Moderna和Pfizer/Biontech开发的广泛接受的mRNA疫苗技术所见，并在Cas9肝基因编辑平台14-16中显示出巨大的希望。然而，尚未报告基于LNP的CAS9递送系统，用于有效的肺基因修饰。与肝脏相比，由于其专门的细胞类型，粘液屏障和粘膜缩减清除率，肺部对分娩构成了独特的挑战。因此，由于大多数病毒和非病毒方法17，气道上皮仍然很差，因此仍然需要采取有效的方法。
单个酶的功能分析，将可编程分子电路与液滴基微流体
对单分子水平的蛋白质的分析发现了在合奏平均技术中掩盖的异质行为。传统上，酶的数字定量涉及通过促荧光底物的转化将单个分子划分为微室的单分子的观察和计数。基于线性信号扩增的策略仅限于几种酶，其周转率足够高。在这里我们表明，通过将指数分子放大器的敏感性与DNA-酶电路的模块化和液滴读数结合，允许在单分子水平上特异性检测几乎任何D（R）NA与NA相关的酶促活性。该策略（表示为数字PUMA）已通过十几种不同的酶进行了验证，其中包括许多催化速率缓慢的酶，并降低到Pyogenes cas9的明显单周转极限。数字计数独特地产生绝对摩尔定量，并在所有经过测试的商业制剂中揭示了很大一部分非活性催化剂。通过实时监测单个酶分子的扩增反应，我们还提取了催化剂种群中活性的分布，从而揭示了各种应力下的替代失活途径。我们的方法极大地扩大了可以从单分子分辨率下的定量和功能分析中受益的酶的数量。我们预计数字puma将作为一种多功能框架，用于在诊断或生物技术应用中进行准确的酶定量。这些数字测定也可以用于研究蛋白质功能异质性的起源。
针对癌症中的人类80S核糖体
摘要：人类 80S 核糖体是负责蛋白质合成的细胞核蛋白纳米机器，在致癌蛋白的癌症转化过程中受到极大影响，并为癌性增殖细胞提供蛋白质和生物质。事实上，癌症与核糖体生物合成增加有关，在核糖体病中发现了几种核糖体蛋白基因的突变，核糖体病是一种先天性疾病，表现出较高的癌症风险。因此，核糖体及其生物合成代表了有吸引力的抗癌靶点，人们正在开发多种策略来识别有效且特异的药物。高三尖杉酯碱 (HHT) 是目前临床上用于癌症治疗的唯一直接核糖体抑制剂，尽管许多经典化疗药物似乎也会影响蛋白质合成。在这里，我们回顾了人类核糖体作为癌症医学靶点的作用，以及功能和结构分析如何与新抑制剂的化学合成相结合产生协同作用。本文还讨论了致癌核糖体可能存在的问题。新兴的观点是，以人类核糖体为靶点不仅可以干扰癌细胞对蛋白质合成的依赖，并可能诱导其死亡，而且可能对降低高周转率的致癌蛋白水平（MYC、MCL1）也大有裨益。低温电子显微镜 (cryo-EM) 是一种先进的方法，可以可视化人类核糖体复合物与因子和结合抑制剂，从而提高我们对它们功能机制模式的理解。低温电子显微镜结构可以极大地帮助新型药物设计策略的基础阶段。一个目标是确定针对癌症核糖体的新特异性和活性分子，例如众所周知的核糖体抑制剂环己酰亚胺的衍生物。
影子经济现象及其对...的影响
影子经济与宏观经济失衡和资源有限一起，将成为未来十年全球面临的主要风险。将现金流从影子部门提取并引导至合法经济可以解决一个国家的许多政治、社会和经济问题。这就是为什么评估影子经济的水平和解决任何国家现金流合法化问题都具有理论和实践意义。本研究的目的是评估乌克兰影子经济的水平，并在乌克兰和世界各地危机现象的新挑战背景下找出导致影子经济的问题。本文对影子经济现象进行了全面研究，探讨了其发生的根本原因。研究的特殊性在于根据现有方法评估乌克兰影子经济的水平，即：企业的无利可图“家庭开支 - 零售和服务”，电气和货币。根据对科学著作的回顾，有必要使用影子经济评估的综合指标。因此，人们非常重视深化基于多标准方法的影子经济评估方法论。研究结果基于乌克兰是一个依赖美元的国家，考虑到影子货币周转率，计算了影子经济的水平。大量资本流入影子流通恰恰与货币欺诈有关。研究结果证实，在乌克兰外汇监管转型过程中，货币现金周转合法化应是强制性的。实现这一目标需要在适度自由化的基础上放松外汇市场和银行业管制，警告该国经济不要出现信贷繁荣，改善金融中介的制度性规定，发展成熟的衍生品市场，使国家立法与世界最佳经验和国际监管、监督和报告标准相协调，持续监测公众对货币当局行动及其对企业和家庭福利和经济稳定的影响的看法。
基于性别的胰岛压力源在Glu Creert2 /rosa26-eyfp小鼠中的影响< /div>
本研究检查了链蛋白酶（STZ）（STZ）和氢化可的松（HC）在男性和女性转基因GLU Creert2 /Rosa26-Eyfp小鼠中给药后代谢和胰岛适应性反应的差异。小鼠每天接受五剂STZ（50 mg/kg，i.p.）或每天10剂量的HC（70 mg/kg，i.p.），在第11天评估参数。STZ诱导的高血糖症在两性中都显而易见，葡萄糖耐受性受损和胰岛素浓度降低。HC在雄性和雌性小鼠中也具有类似的代谢作用，导致循环胰岛素的经典增加指示胰岛素抵抗。对照雄性小鼠的胰岛比女性更大，并且在响应于STZ侮辱的胰岛和β细胞区域显示出更大的减少。此外，雌性STZ小鼠的β细胞凋亡水平低于男性。在HC给药后，与男性相比，雌性小鼠胰岛包含更大比例的α细胞。所有的HC小鼠呈现出β和α-细胞周转率相对可比的增加，雌性小鼠略微容易受到HC诱导的β细胞凋亡的影响。有趣的是，健康的对照雌性小鼠固有地增加了α-β-β细胞的转分化率，这通过HC治疗降低了。在雄性而非雌性的STZ小鼠中，胰高血糖阳性α细胞的数量改变了胰岛素阳性β细胞的数量增加。兼而有之，尽管在STZ或HC小鼠中没有明显的性别特异性改变，但胰岛形态的微妙差异强调了性激素对胰岛的影响，并且在解释男性和女性之间观察时要注意注意的重要性。
灾难、社会承诺和供应链动态
摘要 本研究考察了客户的社会承诺是否有助于在灾难后维持交易关系，促进经济复苏。利用 2011 年日本地震作为外生冲击和集装箱级进口数据，我们发现与高承诺客户相比，社会承诺较低的客户在灾难发生后削减了 24% 的供应商并减少了 30% 的日本集装箱。这种影响在 2010 年代的另外两场重大灾难中依然存在。低承诺客户还将从其他地震高风险国家的进口减少了 10%，而从低风险国家的进口增加了 13%。尽管资产回报率下降了 1.8 个百分点，资产周转率下降了 5.5 个百分点，但高社会承诺客户仍留在日本供应商处，这表明缺乏运营灵活性。这种影响集中在受灾严重的地区和产品类别。研究结果提供了有关企业社会责任如何塑造生产网络和企业抗灾能力的见解。 关键词 : 灾害；企业社会责任；企业韧性；供应链；转换成本 JEL 分类 : G32；L14； M14 * 丁文志，香港理工大学会计及金融学院，wenzhi.ding@polyu.edu.hk。李旭，香港大学经济及工商管理学院，通讯作者，xuli1@hku.hk。吕庆元，对外经济贸易大学商学院，lyuqingy@uibe.edu.cn。我们感谢黄诗阳、李菁、Thomas Schmid、佘国满、王欣、俞嘉恒、丁友刚、胡勇、王冲、丁少凯、李凯、吴艳辉、2024 年国际公司治理会议的参会者、第 37 届澳大利亚金融与银行会议、第 24 届中国经济学年会以及香港大学研讨会参与者的精彩讨论和评论。
1。项目标题：酒精诱导的乙酰化在阿尔茨海默氏病（AD）中的作用。
首席研究员：Takhar Kasumov博士Neomed电子邮件药学学院药学学院副教授：tkasumov@neomed.edu 2。 摘要：在美国普遍存在的酒精（ETOH）消费量与晚期发病的阿尔茨海默氏病（AD）的风险较高，这是痴呆症的主要原因。 过多的酒精摄入量增加了惊人的300％的AD的可能性，强调了迫切需要研究酒精使用障碍（AUD）和增加AD风险之间的联系。 可能的AUDAD连接可能源于由于EtOH代谢而导致的脑蛋白稳态破坏。 通过乙酰辅酶A（ACCOA）在蛋白质的赖氨酸侧链的翻译后乙酰化已成为蛋白质稳定性，中间代谢和表观遗传学的基本调节机制。 EtOH解毒会产生ACCOA和DETETES NAD +，这是乙酰化涉及的关键因素。 tau乙酰化与Tauopathy有关，在AD中，高磷酸化微管相关蛋白Tau（P-TAU）的积累。 然而，酒精代谢如何与AD中Tau的乙酰化改变有关。 taupathy中特异性特异性tau乙酰化动力学的理解很少，并且酒精对乙酰化依赖性tauopathy的影响仍然完全未知。 ETOH代谢诱导的NAD +缺乏可能会阻碍脑脱乙酰基化，可能会破坏TAU的周转率并增加P-TAU的积累。 作为乙酸乙酸酯的乙酸含量有助于小鼠脑组蛋白乙酰化，它也可能诱导与tauopathy相关的表观遗传学改变。 影响。Neomed电子邮件药学学院药学学院副教授：tkasumov@neomed.edu 2。摘要：在美国普遍存在的酒精（ETOH）消费量与晚期发病的阿尔茨海默氏病（AD）的风险较高，这是痴呆症的主要原因。过多的酒精摄入量增加了惊人的300％的AD的可能性，强调了迫切需要研究酒精使用障碍（AUD）和增加AD风险之间的联系。可能的AUDAD连接可能源于由于EtOH代谢而导致的脑蛋白稳态破坏。通过乙酰辅酶A（ACCOA）在蛋白质的赖氨酸侧链的翻译后乙酰化已成为蛋白质稳定性，中间代谢和表观遗传学的基本调节机制。EtOH解毒会产生ACCOA和DETETES NAD +，这是乙酰化涉及的关键因素。tau乙酰化与Tauopathy有关，在AD中，高磷酸化微管相关蛋白Tau（P-TAU）的积累。然而，酒精代谢如何与AD中Tau的乙酰化改变有关。taupathy中特异性特异性tau乙酰化动力学的理解很少，并且酒精对乙酰化依赖性tauopathy的影响仍然完全未知。ETOH代谢诱导的NAD +缺乏可能会阻碍脑脱乙酰基化，可能会破坏TAU的周转率并增加P-TAU的积累。作为乙酸乙酸酯的乙酸含量有助于小鼠脑组蛋白乙酰化，它也可能诱导与tauopathy相关的表观遗传学改变。影响。因此，ETOH诱导的位点特异性乙酰化动力学的转移，而不是仅仅在乙酰化水平上变化，可以通过表观遗传机制和P-TAU聚集来影响大脑功能。我们的小组开发了一种基于质谱（MS）的方法来检查体内乙酰基团动力学。在这里，我们旨在采用这种方法来建立AUD和AD之间的联系。中心假设是酒精诱导的脑乙酰化动力学改变有助于毒性乙酰化tau的积累。我们将测量在陶氏病的酒精HTAU小鼠模型的海马和皮层中组蛋白和Tau的位点特异性乙酰化周转，以确定乙酰化改变是由于乙酰化或脱乙酰化受损而导致的。利用CHIP-Seq，我们将确定组蛋白乙酰化调节的转录变化，以发现修饰的信号通路。本研究还将建立乙酰基团动力学方法的可行性，该方法还可以用于研究体内脱乙酰基酶和乙酰基转移酶抑制剂或活化剂的选择性和特异性，并激发新的AD疗法的发展。
冰川科学与环境变化 - EPIC
冰盖对边界条件的变化做出动态响应，例如气候变化、基底热条件和底层基岩的均衡调整。这些导致冰盖向新的平衡演变。涉及长达 10 4 年的长响应时间尺度，由冰厚度与年质量周转率的比率、床的物理和热过程以及影响冰粘度和地幔粘度的过程决定。反馈过程可能会放大或减轻冰盖对强迫的调整，或者内部不稳定性可能会因动态流动状态的变化而导致冰量快速变化，从而使冰盖的响应变得更加复杂。开发冰流数值模型的主要动机是为了更好地了解冰盖和冰川的空间和时间行为，并预测它们对外部强迫的响应。冰盖动力学建模提供了一个强大的框架，可以定量研究过去和未来环境中冰盖与气候系统之间的复杂相互作用。冰流模型通常基于描述冰川流动的基本物理定律和假设。冰盖模型类别的顶端是所谓的三维热机械模型，它们能够描述真实冰盖随时间变化的流动和形状。这些模型类似于气候科学其他分支中开发的一般环流模型。它们的发展紧随计算机能力、冰芯和沉积物钻探、遥感和地球物理年代测定技术等领域的技术进步，这些技术进步既提供了所需的计算手段，也提供了输入和验证这些模型所需的数据。此类模型已应用于格陵兰岛和南极洲现有的冰盖，以及第四纪冰河时期覆盖北半球大陆的冰盖。典型的研究集中在第三纪冰盖形成的机制和阈值（Huybrechts，1994a；DeConto & Pollard，2003）、冰期-间冰期旋回期间冰盖的形式和范围（Marshall 等人，2000；Ritz 等人，
PAR 技术通过...提升餐桌服务体验
纽约州新哈特福德（2024 年 5 月 29 日）— ParTech, Inc. (PAR) 是一家为企业餐厅提供统一商务解决方案的全球餐厅科技公司，今天宣布推出 PAR Brink POS® 2024 春季版。此次更新旨在帮助餐厅在运营效率和卓越顾客体验之间取得平衡，它引入了多种功能，旨在简化日常管理、改善餐桌服务并加强企业与顾客之间的联系。增强的餐桌服务 Brink 春季版的核心是一套全面的餐桌服务增强功能，这强化了 PAR 提升用餐体验的承诺。PAR Pay-At-Table 的推出让客人可以直接在餐桌上查看和支付账单，从而简化交易并消除不必要的等待时间。小费共享功能有助于将所有相关员工的小费金额纳入其中，提高工作场所透明度，并确保在后台和前台团队之间公平分配小费。此外，客人现在可以在抵达时预授权信用卡，这样他们就可以在整个用餐过程中保持账单开通。这确保了无缝和悠闲的用餐体验，同时也保护餐厅和酒吧免受未付款离店的风险。该版本还包括专门为全方位服务概念量身定制的报告功能。Brink 的结账报告可确保精确的收银台管理，特别是在服务员需要支持在小费分享场景中完成餐桌关闭的情况下。其他功能，如按座位自动拆分订单和轻松一键打印个人支票，可加快餐桌周转率，这对较大的团体尤其有益。有针对性的创新应对当今的挑战餐厅在当今的宏观环境中走钢丝——应对通胀压力、劳动力成本和较低的客流量，同时仍为期望不断提高的客人打造难忘的体验。Brink 的新版本通过有意义的增强功能使运营商能够应对两方面的挑战，包括：
董事会会议议程提交
董事会会议议程提交至：GCSD董事会来自：彼得·坎帕（Peter Kampa），总经理日期：2025年2月11日，主题：议程项目6D：根据Bryce Country Inc.准备的总薪酬分析报告，根据薪酬调整的总薪酬分析报告，采用薪资的薪水，采取行动，采取行动，以付费期间有效期，该决议的薪金计划是在3月7日启用的行动。 07-2025根据Bryce Consulting Inc.准备的总薪酬分析报告中的建议，修改该地区的薪水时间表，并在2025年3月7日开始的薪水调整有效。背景：在2018年之前的十多年中，该地区的经历明显高于正常员工的离职率，从而导致负面服务的影响，效率降低和延期维护关键设备。高周转率被确定为归因于无法跟上就业市场的薪酬，由于缺乏投资而导致的设备失败水平，由于降低和缺乏经验的人员，工作量和加班要求明显更高和加班要求。在过去的七年中，该地区已经解决了导致员工离职率高的每个已确定的缺陷。为了确保该地区吸引和保留所有职位的能力，管理层已建议，董事会已批准定期完成总薪酬评估，将学区的薪水和福利与比较机构提供的福利进行了比较。在必要时，还需要通过与经营工程师＃3的理解备忘录完成薪酬分析和赔偿调整。2024年11月12日，董事会接受了由Bryce Consulting Inc.准备的员工薪酬和福利研究。董事会指示工作人员制定计划，以实施计划中建议的修订薪金。员工使用总薪酬研究中位数值确定了需要调整的每个地区职位的适当薪水范围。薪酬研究的薪金调整表（附件）显示了当前的工资范围和步骤，从附属的工资范围图表中，每个员工和职位都将