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用小分子抑制剂靶向Gli1和Gli2抑制GLI依赖性转录和肿瘤生长
癌症中刺猬（HH）信号传导的异常激活是上游途径成分（规范）或其他致癌机制（非范围）的遗传改变的结果，最终会同意激活锌指转录因子GLI1和GLI2。因此，抑制GLI活性是抑制HH途径的规范和非规范激活的良好治疗选择。但是，只有少数GLI抑制剂可用，并且由于代谢稳定性差和水溶性差和高疏水性，它们都没有临床发育所需的特征。通过虚拟筛选选择了两个有前途的喹啉抑制剂，并进行了命中率优化，从而导致鉴定4-甲氧基-8-羟基喹啉衍生物JC19。该分子在几种细胞模型中损害了GLI1和GLI2活性，干扰了GLI1和GLI2与DNA的结合。JC19通过增强凋亡抑制了癌细胞的增殖，在体外几种癌细胞系中诱导了强烈的抗肿瘤反应。对GLI1和GLI2的特异性通过JC19在GLI1或GLI2缺乏的癌细胞中的活性较低。JC19表现出极好的代谢稳定性和高的被动渗透性。值得注意的是，JC19在体内抑制了Gli1依赖性黑色素瘤生长，没有毒性作用在小鼠中。这些结果突出了JC19作为靶向GLI1和GLI2的新型抗癌剂的潜力。
验证面部影响识别的动态虚拟面孔
识别面部情绪的能力对于成功的社会互动至关重要。评估此能力时使用的最常见刺激是照片。尽管这些stimi被证明是有效的，但它们并未提供虚拟人类所取得的现实主义水平。本文的目的是验证一组新的动态虚拟面（DVF），它们模仿了六种基本情绪以及中性表达。脸部准备以低和高的动力观察，并从前视图中观察到。为此，招募了204名由性别，年龄和教育水平分层的健康参与者，以评估其面部影响识别的DVF集。将响应的精度与已经验证的Penn情绪识别测试（ER-40）进行了比较。结果表明，DVF与标准化的自然面一样有效，以重现人类样的面部表情。DVF（88.25％）鉴定情绪的总体准确性高于ER-40面（82.60％）。每种DVF情感的热门单曲都很高，尤其是对于中性的表达和幸福的情感。在性别方面没有发现统计学上的显着差异。60年来，年轻人和成年人之间也没有发现显着差异。更重要的是，与其剖面呈现相比，AVATAR面孔的命中率增加显示出更大的动态性以及DVF的前视图。dvfs与标准的自然面一样有效，可以准确地重现人类的情感表情。
单击功能 - phenananthriplatin-derivatives-as-tools-to-...
摘要：良好的Oxaliptin是批准全球批准的三种PT（II）抗癌药之一，而Phenthriplatin是一种重要的临床前单功能性PT（II）抗癌药物，它具有与Cisplatin和Carboplatin的不同作用方式，其作用方式不同。然而，导致PT诱导的核仁应力的确切机制仍然很少了解。因此，迫切需要迫切需要更好地理解奥沙利铂和苯哲肽的生物学靶标的研究，以扩大我们对PT诱导的核仁应激的理解，并指导PT化学治疗剂的未来设计。过去取得了巨大成功的一种方法是使用PT单打复合物来研究PT药物的生物学靶标。在此，我们报告了可单击的菲妥蛋白配合物的第一个例外的综合和表征。此外，通过监测核仁蛋白的重新定位和DNA损伤修复生物标志物γH2AX，并通过研究它们的体外细胞毒性，我们表明这些复合物成功地模拟了同一实验中苯烷治疗的细胞反应。此处描述的具有点击命中率的派生thriplatin衍生物扩展了现有的PT单打复合物的库。显着地，它们适合研究核仁应力机制，并进一步阐明PT复合物的生物学靶标。
合法欠DNA是什么？
近年来，全国各地的许多司法管辖区已开始在从具有合格犯罪的个体中收集DNA的差距，以随后的DNA概况上传到合并的DNA指数系统（CODIS）。有多种原因是如何在DNA样品中收集这些差距。在刑事司法程序中的各个地方都错过了合法欠的DNA（LODNA）样本，这些错过的机会导致Codis中的DNA概况较少，导致对性侵犯套件的命中率较少，包括在司法局（BJA的）国家性侵犯套件（BJA）国家性侵犯套件中解决的性侵犯（SAKI）法律（SAKI）法律（SAKI）（SAKI）。确定通过人口普查合法欠DNA的个人是有效支持Codis成功应用案件的第一步，并且是解决性侵犯反应改革的全面方法的关键部分。虽然对以前未删除的性侵犯工具包进行测试也是重要组成部分，但用来自合格逮捕和定罪的人的DNA样本填充Codis的重要性不能被低估。没有全面的DNA数据库，该数据库包含来自尽可能多的人的合法要求样本，通过测试性侵犯工具包，将获得Codis命中形式的较少的调查潜在客户。解决Lodna收集差距已导致解决了全国未解决的暴力犯罪。1
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
优化酶在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。在这项工作中，我们通过使用机器学习（ML）从超高通知功能屏幕中融合进化信息和实验数据来开发一种技术，用于设计蛋白质变体的活跃和多样化的蛋白质变体库。我们在多轮运动中验证了我们的方法，以优化NUCB的活性，nucB的活性，核酸酶酶在慢性伤口的治疗中应用。我们将我们的ML引导运动与维特罗定向进化（DE）和尼里科（Silico In-Silico）命中重组（HR）的平行运动进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，表现优于DE发现的12倍改进，并且在命中率和多样性方面表现出色。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导酶设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
基于片段和结构的药物发现，用于开发针对 DNA 损伤反应的治疗剂
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA 损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合治疗；以及合成致死，利用偶发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进治疗剂的识别和开发。FBDD 已导致 4 种药物（约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而 SBDD 估计已为 200 多种 FDA 批准药物的开发做出了贡献。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，尤其是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新颖的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2-8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法以及设计工作的一些典型结果
CODIS计划 - 华盛顿州巡逻
罪犯：包含华盛顿被定罪的罪犯的DNA概况。法医：包含犯罪现场证据产生的DNA概况。失踪人员：包含失踪人员和推论失踪人员的DNA记录。失踪人员的亲属：包含来自报告缺失的个体的生物亲戚的DNA记录。身份不明的人：包含来自回收的活人的DNA记录（例如不能和不能拒绝认同自己的其他人的孩子）并恢复了未知身份的死者（包括身体部位和组织）。DNA案例法律科学家除了罪犯指数以外的所有指数贡献了DNA概况。Codis实验室中的法医科学家为罪犯指数贡献了DNA概况。如果从提交给任何DNA案例实验室的证据样本中生成DNA概况，则如果样本符合资格要求，将对数据库进行搜索。搜索的数据库（国家或州级）将取决于最初输入个人资料时生效的相关编码（国家或州）程序。如果最初输入配置文件后，数据库资格要求会发生变化，则配置文件可以从一个数据库转移到另一个数据库，也可以完全从数据库中删除。如果发生拆除，将通知提交机构。符合适当索引的样本有资格上传到状态编码数据库，并可能导致提交机构的调查潜在客户。调查潜在客户可能是由于法医指数中的轮廓匹配了另一个法医指数概况（法医命中率）或匹配罪犯指数中的配置文件（罪犯命中率）。所有五十个州，哥伦比亚特区，美国陆军刑事调查实验室和波多黎各向FBI赞助的国家DNA指数系统（NDIS）提交了合格的DNA概况。定期搜索NDIS的DNA概况，以针对适当的索引，从而在全国其他NDIS参与的实验室提交的WA状态DNA概况与配置文件之间受到打击。除了上面列出的索引外，NDIS还保留了其他指数，例如被捕者指数，被拘留者指数和少年指数，这些指数由具有从这些人那里收集DNA样本的实体人口居住。被定罪的罪犯DNA样本收集定罪的罪犯DNA样本是由全州的执法机构收集的，使用定罪的罪犯DNA收集工具包，由Codis犯罪实验室免费提供。要订购DNA收集套件，请求培训，或者如果您有任何疑问，请通过(206)262-6020与Codis犯罪实验室联系，或通过电子邮件发送电子邮件至confel@wsp.wa.gov。必须使用提供的DNA收集套件来收集定罪的罪犯DNA样本，并邮寄到South，South，Suite，Suite 250，西雅图，华盛顿州西雅图，98134的CODIS实验室。每个套件中包含的邮件信封上都需要邮费。如果需要提交多个示例，则可以将它们一起以较大的邮件信封发送。请在收集后的1-2周内将样品发送到Codis实验室。华盛顿州法律（RCW 43.43.754）允许为任何被定罪的重罪或以下任何非遗产的人收集和测试DNA样本：
具有运动意象和错误相关大脑活动的混合脑机接口
摘要 目的 . 脑机接口 (BCI) 系统直接从大脑读取和解释大脑活动。它们可以为患有神经退行性疾病或中风的患者提供一种交流或运动的方式。然而，大脑活动的非平稳性限制了在校准会话期间训练的算法向实时 BCI 控制的可靠转移。非平稳性的一个来源是用户大脑对 BCI 输出 (反馈) 的反应，例如，用户是否将 BCI 反馈视为错误。通过考虑这些非平稳性来源，可以提高 BCI 的可靠性。方法 . 在这项工作中，我们展示了一种混合运动想象 BCI 的实时实现，它同时结合了来自运动想象信号和与错误相关的大脑活动的信息，从而从两个来源中受益。主要结果 . 与传统的运动想象 BCI 相比，我们在 12 名参与者的实时 BCI 控制中表现出显着的提高。分类准确度、目标命中率、控制主观感知和信息传输率等方面都有显著改善。此外，我们对记录的 EEG 数据的离线分析表明，与运动想象信号相比，与错误相关的大脑活动提供了更可靠的信息来源。意义。这项工作首次表明，与运动想象分类器相比，与错误相关的大脑活动分类器在使用校准数据进行训练并在在线控制期间进行测试时更加一致。这可能解释了为什么所提出的混合 BCI 可以为有需要的患者提供更可靠的交流或康复方式。
具有运动想象和...的混合脑机接口
摘要 目的 . 脑机接口 (BCI) 系统直接从大脑读取和解释大脑活动。它们可以为患有神经退行性疾病或中风的患者提供一种交流或运动的方式。然而，大脑活动的非平稳性限制了在校准会话期间训练的算法向实时 BCI 控制的可靠转移。非平稳性的一个来源是用户大脑对 BCI 输出 (反馈) 的反应，例如，用户是否将 BCI 反馈视为错误。通过考虑这些非平稳性来源，可以提高 BCI 的可靠性。方法 . 在这项工作中，我们展示了一种混合运动想象 BCI 的实时实现，它同时结合了来自运动想象信号和与错误相关的大脑活动的信息，从而从两个来源中受益。主要结果 . 与传统的运动想象 BCI 相比，我们在 12 名参与者的实时 BCI 控制中表现出显着的提高。分类准确度、目标命中率、控制主观感知和信息传输率等方面都有显著改善。此外，我们对记录的 EEG 数据的离线分析表明，与运动想象信号相比，与错误相关的大脑活动提供了更可靠的信息来源。意义。这项工作首次表明，与运动想象分类器相比，与错误相关的大脑活动分类器在使用校准数据进行训练并在在线控制期间进行测试时更加一致。这可能解释了为什么所提出的混合 BCI 可以为有需要的患者提供更可靠的交流或康复方式。
具有运动意象和错误相关大脑活动的混合脑机接口
摘要。目的。脑机接口 (BCI) 系统直接从大脑读取和解释大脑活动。它们可以为患有神经退行性疾病或中风的患者提供一种交流或运动方式。然而，大脑活动的不平稳性限制了在校准会话期间训练的算法向实时 BCI 控制的可靠转移。非平稳性的一个来源是用户大脑对 BCI 输出 (反馈) 的反应，例如，BCI 反馈是否被用户视为错误。通过考虑这些非平稳性来源，可以提高 BCI 的可靠性。方法。在这项工作中，我们展示了一种混合运动想象 BCI 的实时实现，它同时结合了来自运动想象信号和与错误相关的大脑活动的信息，从而从两个来源中获益。主要结果。与传统的运动想象 BCI 相比，我们在 12 名参与者的实时 BCI 控制中表现出显着的提高。分类准确度、目标命中率、控制主观感知和信息传输率方面都有显著改善。此外，我们对记录的 EEG 数据的离线分析表明，与运动想象信号相比，与错误相关的大脑活动提供了更可靠的信息来源。意义重大。这项工作首次表明，与运动想象分类器相比，与错误相关的大脑活动分类器在使用校准数据进行训练并在在线控制期间进行测试时更加一致，这可能解释了为什么所提出的混合 BCI 可以为有需要的患者提供更可靠的交流或康复方式。