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心肌梗塞后单核细胞命运决定的遗传图
炎症有助于心脏病的发病机理，并代表了心力衰竭的可行治疗靶点。心脏损伤引起中性粒细胞，单核细胞和T细胞的募集。单核细胞及其后代表示高度丰富，表现出令人难以置信的功能多样性，并且是心肌炎症的关键决定因素。关于指导单核命运决策的机制和信号事件还有很多尚待学习。，我们使用CCR2 CRERT2 ROSA2 LSL-TDDOMATO小鼠设计了一种遗传谱系追踪策略，并结合了单细胞RNA的顺序，以绘制单核细胞的命运和分化轨迹，这些单核细胞的命运和分化轨迹在抑制心脏后渗入心脏后，后者渗透了心脏梗死（MI）。我们观察到单核细胞募集仅限于MI后的前5天。浸润单核细胞产生转录不同的和空间限制的巨噬细胞和树突状细胞样子集，随着时间的流逝动态转移，并且在心肌内长期持续存在。伪分析分析预测了最初将单核细胞衍生的巨噬细胞的两个分化轨迹分别分配到边界和梗塞区域。在这些轨迹中，我们表明表达I型IFN响应签名的巨噬细胞是位于边界区域内的中间人群并促进心肌保护。共同发现了梗塞心脏中单核细胞分化的新复杂性，并表明调节单核细胞命运决策可能具有临床意义。
评估报告-EDC-表观遗传学和细胞命运
“Epigénétiqueet destin Cellulaire”（EDC）专门研究与分化，发育和疾病调节有关的表观遗传过程的研究。它的研究主要是基本的，依赖于对细胞状态的表观遗传学贡献的表型和机械研究。他们使用一系列哺乳动物的细胞系统和小鼠模型，以及分子，生化和细胞方法的结合。在此学期中，该单元由从事相关主题的七个团队组成：— -1“表观遗传动力学和细胞分化”；着重于组蛋白在基因沉默和细胞命运中的作用，肌肉发育和癌症的细胞命运变化。- 团2“哺乳动物中DNA甲基化的动力学和解释”；在胚胎干细胞和癌症中的DNA甲基化机制上工作。- 团体3“开发与环境接口”；分析应激对罕见神经发育疾病中细胞身份的影响。- 4个“表观基因组完整性”；研究对哺乳动物细胞中DNA损伤的响应染色质可塑性。- 团5“非编码RNA，分化和发展”；着重于小鼠和灵长类动物中X染色体灭活的调节和后果。- 6个“细胞表型的可塑性”；对通过细胞内寄生虫转化白细胞转化期间调节染色质结构和基因表达的赖氨酸修饰感兴趣。- 团体7“健康与疾病中的DNA甲基化和非编码RNA”；对基因组非编码区域的转录及其在DNA甲基化机制和细胞命运调节上的转录感兴趣。
麦克斯韦的细胞命运转变的恶魔样调节
Masa Tsuchiya 1 *，Kenichi Yoshikawa 2和Alessandro Giuliani 3 1 1 Seiko Life Science Libe Science Laboratory，日本大阪的Seiko教育研究所2 2作者没有宣布利益冲突。*通信：tsuchiya.masa@gmail.com摘要动态批判性 - 秩序与混乱之间的平衡 - 是基因组的基础
多层组织中干细胞命运决策的生物力学
n，n-二甲基丁胺（DMT）是一种有效而快速的迷幻药物，可诱导意识内容的根本性重组，包括时间和空间的溶解以及感知浸入“替代现实”中。虽然临时研究在某种程度上使我们对DMT的了解和迷幻药更广泛，但几乎没有研究将主观经验的时间分辨度量与时间细粒度的脑成像整合在一起。因此，我们提出了当前的研究，这是对在自然条件下通过DMT诱导的主观和神经动力学的剂量依赖性研究。十九名参与者以盲目的，平衡的顺序在两个给药上接受了20mg或40mg剂量的Freebase DMT，并且剂量均一致。脑电图（EEG）数据以及时间分辨的回顾性测量（时间经验追踪）。两种剂量DMT都诱导了经验维度的快速变化。然而，40mg剂量引起了更大的极端视觉幻觉和情感激烈的体验。此外，我们在脑电图数据上计算了各种神经标记，发现振荡性α功率和置换熵与连续的主观经验维度最密切相关。引人注目的是，Lempel-Ziv复杂性是一种先前被誉为迷幻状态内主观体验的牢固相关性的复杂性，是最不密切相关的神经标记物。这些发现提供了一个重要的见解，即独立的神经动力学如何促进这种激进而强烈的意识状态。
经济增长能改善人类命运吗？一些经验证据
反映受访者真实感受的状态。这种可能性将在下文中讨论。数据有两种类型。第一种是盖洛普民意调查的回复，该调查直接询问了以下问题：“总体而言，您认为自己有多幸福——非常幸福、相当幸福还是不太幸福？”有时，在询问之前会问一个问题，让受访者“用自己的话来说，‘幸福’这个词对您来说意味着什么。”另一组数据来自一种更为复杂的程序，由坎特里尔 (1965) 在一项开创性研究中设计，该研究涉及全球 14 个国家的人们的希望、恐惧和幸福。由于坎特里尔的研究在以下分析中占有重要地位，因此值得引用他的话。他首先对他称之为“自我锚定奋斗量表”的技术进行了一般性描述：
用基因驱动器来设计野生种群的构成和命运
昆虫作为捕食者，猎物，传粉媒介，回收者，宿主，寄生虫和经济上重要产品的来源起着重要作用。他们也可以摧毁农作物；伤口动物；并充当植物，动物和人类疾病的向量。基因驱动器 - 一种基因，基因复合物或编码特定特征的染色体，即使这些特征为携带者带来了适应性的成本，也为携带者带来了健身成本，这为改变人群的新机会提供了新的机会，以使人类和以特定物种和可持续性和可持续性和可持续性和可持续性的方式使人类受益。基因驱动可以用来改变现有种群的遗传组成，称为人群修改或替代，或者导致种群抑制或消除。我们描述了正在考虑的技术，已经取得的进步以及剩余的技术障碍，这在进化稳定性方面尤其是我们控制引入种群中基因的传播和最终命运的能力。
“Enhertu®（曲妥珠单抗Deruxtecan）命运...
•据报道，据报道，据报道了肺炎的间质性肺疾病（ILD）和肺炎，包括致命病例。监测并立即调查包括咳嗽，呼吸困难，发烧以及其他新的或恶化的呼吸道症状在内的体征和症状。在所有2级或更高ILD/肺炎的患者中，永久停止ENHERTU。向患者提供风险并立即报告症状。•怀孕期间接触Enhertu可能会造成胚胎危害。向患者提供这些风险和有效避孕的需求。禁忌症无。警告和预防措施在接受ENHERTU治疗的患者中可能发生严重的，威胁生命或致命的间质性肺疾病（包括肺炎）的肺炎 /肺炎严重，威胁生命或致命的间质性肺疾病（ILD）。在中度肾脏障碍患者中观察到1级和2级ILD/肺炎的发病率更高。建议患者立即报告咳嗽，呼吸困难，发烧和/或任何新的或恶化的呼吸道症状。监测患者的症状和症状。迅速调查ILD的证据。通过射线照相成像评估可疑ILD的患者。考虑与肺科医生进行咨询。对于无症状的ILD/肺炎（1级），中断ENHERTU，直到分配到0级，然后如果在发病之日起≤28天内解决，请保持剂量。如果在发病之日起> 28天内解决，请降低剂量1水平。怀疑ILD/肺炎（例如，≥0.5mg/kg/day presnisolone或同等学历），请考虑皮质类固醇治疗。十九％的人有症状的ILD/肺炎（2级或更高），永久停止ENHERTU。怀疑ILD/肺炎（例如，≥1mg/kg/kg/day泼尼松龙或同等含量）立即开始全身性皮质类固醇治疗，并继续至少14天，然后逐渐逐渐锥度至少4周。HER2阳性，Her2-low和Her2-硫酸转移性乳腺癌，HER2-突变剂NSCLC和实体瘤（包括IHC 3+）（5.4 mg/kg）（5.4 mg/kg）在转移性乳腺癌，Her2-突出药物NSCLC和其他固体肿瘤中用Enhertu 5.4 mg/kg/kg/kg/kg的患者治疗的其他固体瘤患者中的患者中， 首次发作的中位时间为5.5个月（范围：0.9至31.5）。 因ILD和/或肺炎引起的致命结局发生在接受ENERTU治疗的患者中。 HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（6.4 mg/kg）患有局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的患者接受ENHERTU 6.4 mg/kg治疗的GEJ腺癌，ILD发生在10％的患者中。 首次发作的中间时间为2.8个月（范围：1.2至21）。 中性粒细胞减少严重中性粒细胞减少症，包括高热中性粒细胞减少症，在接受ENHERTU治疗的患者中可能发生。 在启动ENHERTU之前和每次剂量之前，请监测完整的血液计数，并如临床上所示。 对于3级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数[ANC] <1.0至0.5 x 10 9 /L），中断Enhertu，直到解决至2级或更低级，然后保持剂量。 对于4级中性粒细胞减少症（ANC <0.5 x 10 9 /L），中断ENHERTU，直到解决至2级或更低级，然后将剂量降低1级。首次发作的中位时间为5.5个月（范围：0.9至31.5）。 因ILD和/或肺炎引起的致命结局发生在接受ENERTU治疗的患者中。 HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（6.4 mg/kg）患有局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的患者接受ENHERTU 6.4 mg/kg治疗的GEJ腺癌，ILD发生在10％的患者中。 首次发作的中间时间为2.8个月（范围：1.2至21）。 中性粒细胞减少严重中性粒细胞减少症，包括高热中性粒细胞减少症，在接受ENHERTU治疗的患者中可能发生。 在启动ENHERTU之前和每次剂量之前，请监测完整的血液计数，并如临床上所示。 对于3级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数[ANC] <1.0至0.5 x 10 9 /L），中断Enhertu，直到解决至2级或更低级，然后保持剂量。 对于4级中性粒细胞减少症（ANC <0.5 x 10 9 /L），中断ENHERTU，直到解决至2级或更低级，然后将剂量降低1级。首次发作的中位时间为5.5个月（范围：0.9至31.5）。因ILD和/或肺炎引起的致命结局发生在接受ENERTU治疗的患者中。HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（6.4 mg/kg）患有局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的患者接受ENHERTU 6.4 mg/kg治疗的GEJ腺癌，ILD发生在10％的患者中。首次发作的中间时间为2.8个月（范围：1.2至21）。中性粒细胞减少严重中性粒细胞减少症，包括高热中性粒细胞减少症，在接受ENHERTU治疗的患者中可能发生。在启动ENHERTU之前和每次剂量之前，请监测完整的血液计数，并如临床上所示。对于3级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数[ANC] <1.0至0.5 x 10 9 /L），中断Enhertu，直到解决至2级或更低级，然后保持剂量。对于4级中性粒细胞减少症（ANC <0.5 x 10 9 /L），中断ENHERTU，直到解决至2级或更低级，然后将剂量降低1级。用于高温中性粒细胞减少症（ANC <1.0 x 10 9 /L，温度>38.3ºC或持续温度≥38ºC持续超过1小时），中断ENHERTU直至分析，然后将剂量降低1级。HER2阳性，HER2-LOW和HER2-延髓转移性乳腺癌，HER2-突变剂NSCLC和实体瘤（包括IHC 3+）（5.4 mg/kg）（5.4 mg/kg）在转移性乳腺癌，Her2-突出药物NSCLC和其他固化剂的患者中，用Enhertu 5.4 mg/kg的患者进行了65％的患者，该患者对65％的患者进行了分别计数。
底物应力松弛调节神经干细胞命运承诺
可以很好地确定神经干细胞（NSC）命运受固体的强烈影响 - 例如细胞外基质（ECM）的特性，例如刚度。但是，脑ECM是粘弹性的，表现出固体（喜欢和流体）的质量。重要的是，粘弹性经常在疾病状态和衰老中发生变化，这提出了这些特性如何对这两个过程的贡献的问题。使用唯一的两个维粘弹性培养系统，我们发现ECM应力放松（例如属性）与刚度在确定NSC命运承诺中起着可比的作用。特别是ECM应力松弛驱动星形胶质细胞分化，这是由Rho GTPase RhoA动态激活介导的效果。我们的发现突出了将粘弹性纳入培养平台以控制干细胞分化的价值。
药物治疗同质癌细胞后出现不同的克隆命运
重印和许可信息可在 http://www.nature.com/reprints 上找到。通信和材料请求应发送至 Yogesh Goyal 或 Arjun Raj。yogesh.goyal@northwestern.edu；arjunrajlab@gmail.com。作者贡献 YG 和 AR 构思并设计了这个项目。YG 设计、执行和分析了所有实验，由 ARMP 监督，GTB 和 EIG 协助 YG 进行 FateMap 实验和分析。RHB、PTR、JL 和 MP 协助 YG 进行批量 RNA-seq 实验和分析。MP 根据 YG 和 ARIPD 的意见对修订进行了特定分析，GTB、SSA、EIG、MCD 和 CC 协助 YG 进行组织切片以及自动 RNA FISH 和 DAPI 扫描和分析。YG、BE 和 KK 设计并优化了 PCR“副反应”引物，以从 scRNA-seq 文库中恢复条形码。 RHB、GTB 和 JL 提取了 gDNA 用于 WGS 实验，NB 在 YG 的输入下进行了 WGS 分析，ARAK 协助 YG 设计和实施球体实验。GTB、NJ、JL、JB、MP 和 IAM 协助 YG 准备条形码库并完成计算流程。YG 设计了小鼠条形码实验，DF、HL、YC、GMA 和 MEF 在 YG、MH、AR 和 ATWYG 的输入下进行了小鼠实验，GTB 为小鼠实验准备了条形码库。MC、RHB、RGW、RL、DRI、SBJ、KW、MP、AJL 和 JAW 在 YG 和 ARYG 的输入下进行了人类患者实验和分析，GTB 和 EIG 准备了本研究中使用的所有插图。YG 和 AR 在所有作者的帮助下撰写了手稿。
非遗传异质性、细胞命运改变和分化治疗
自我更新和分化能力的改变是癌症的一个特征，许多肿瘤是由发育不成熟的表型的细胞组成的。在控制细胞命运决定的过程方面研究最为广泛的恶性肿瘤中，急性髓系白血病 (AML) 是一种以存在大量类似于髓系祖细胞的“母细胞”为特征的疾病。传统上，AML 细胞的定义特性被认为是异常的自我更新和分化受阻，而“分化疗法”一词是用来描述促进白血病母细胞成熟的药物。然而，从理论上讲，认为这些药物“解除”分化的简单观点与癌症干细胞 (CSC) 假说相矛盾，该假说认为肿瘤是分层组织的，而支持癌症生长的 CSC 保留了发展到发育更成熟状态的能力。在此，我们将回顾最近的发展，这些发展为稳定状态下和治疗反应中的非遗传异质性提供了前所未有的见解，并为旨在改变癌症细胞命运决定的治疗提出了一个新的概念框架。