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微卫星不稳定癌细胞中细胞命运的全面映射支持WRN和ATR
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月30日。; https：//doi.org/10.1101/2023.07.28.550976 doi：biorxiv Preprint
父母组蛋白的对称遗传有助于维护分化过程中小鼠胚胎干细胞的命运
大多数人乳腺癌取决于激素刺激的雌激素受体α（ER），并且对其抑制作用敏感。治疗耐药性在大多数晚期癌症中都产生，因为遗传改变会促进ER本身或ER靶基因的配体独立激活。虽然在某些情况下可以重新定位具有新的ER拮抗剂的ER配体结合结构域（LBD）可以起作用，但这些药物在许多遗传背景中在包括失去LBD或失去LBD的ER融合的许多遗传背景中无效。通过识别ER翻译的机制，我们在本文中提出了一种靶向ER且难以治疗ER变体的替代策略。我们发现ER翻译是独立的和MTOR抑制剂不敏感的，但取决于5'UTR元素，并且对MRNA解旋酶的翻译起始因子EIF4A（一种mRNA解旋酶）的药理抑制敏感。eIF4A抑制迅速降低了ER的ER和短寿命靶标的表达，例如Cyclin D1和Cyclin d-CDK复合物中乳腺癌细胞中的其他成分。这些作用转化为抑制多种非配体乳腺癌模型的生长，包括由缺乏配体结合位点的ER融合蛋白驱动的乳腺癌模型。EIF4A抑制的功效与ER降解器相结合时会增强。伴随抑制ER合成及其降解的诱导会导致ER表达和肿瘤生长的协同和持久的抑制作用。在组合治疗中已经观察到了多种临床反应，包括持久的回归。简介这些发现的临床重要性通过选择性EIF4A抑制剂Zotatifin的早期临床试验（NCT04092673）的结果证实，在转移性乳腺癌阳性乳腺癌患者中。这些数据表明，EIF4A抑制作用可能是治疗晚期ER+乳腺癌的有用新策略。
单细胞谱系轨迹的重建以及上皮到间质转变期间命运多样性的识别
探索上皮 - 间充质转变（EMT）的复杂性揭示了各种潜在的细胞命运；然而，早期细胞状态差异为不同的EMT轨迹的确切时机和机制尚不清楚。通过单个细胞RNA测序研究这些EMT轨迹，由于需要为每次测量牺牲细胞，因此具有挑战性。在这项研究中，我们采用了最佳运输分析来重建MCF10A细胞系中TGF - β-诱导的EMT期间不同细胞命运的过去轨迹。我们的分析揭示了导致低EMT，部分EMT和高EMT状态的三个不同的轨迹。沿部分EMT轨迹的细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。 在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。 这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。 此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。 我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。 第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。 最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。
分生组织中的新干细胞建立需要抑制器官边界细胞命运
*信函的作者：patrick.laufs@inrae.fr A.N.，P.L。和A.M.C.构思了该项目和P.L.监督该项目。A.N. 在P.L.，A.M.C.，A.M.B。和M.S.的帮助下进行了大多数实验。 在S.B的监督下执行了Y1H屏幕。 A.M.C. 进行了初步的遗传分析。 B.A. 有助于产生双突变体和转基因线。 L.C. 构思了整个原位协议并监督A.N. 为此。 yu.l. 在Y.L的监督下进行了凝胶移位实验。 J.B.写了荧光平均脚本。 A.N. 和P.L. 用AMC的输入写了这篇文章。 根据作者指示（https://academic.up.com/plcell）中描述的政策，负责分配本文提出的材料积分不可或缺的材料的作者。A.N.在P.L.，A.M.C.，A.M.B。和M.S.的帮助下进行了大多数实验。在S.B的监督下执行了Y1H屏幕。A.M.C. 进行了初步的遗传分析。 B.A. 有助于产生双突变体和转基因线。 L.C. 构思了整个原位协议并监督A.N. 为此。 yu.l. 在Y.L的监督下进行了凝胶移位实验。 J.B.写了荧光平均脚本。 A.N. 和P.L. 用AMC的输入写了这篇文章。 根据作者指示（https://academic.up.com/plcell）中描述的政策，负责分配本文提出的材料积分不可或缺的材料的作者。A.M.C.进行了初步的遗传分析。B.A. 有助于产生双突变体和转基因线。 L.C. 构思了整个原位协议并监督A.N. 为此。 yu.l. 在Y.L的监督下进行了凝胶移位实验。 J.B.写了荧光平均脚本。 A.N. 和P.L. 用AMC的输入写了这篇文章。 根据作者指示（https://academic.up.com/plcell）中描述的政策，负责分配本文提出的材料积分不可或缺的材料的作者。B.A.有助于产生双突变体和转基因线。L.C. 构思了整个原位协议并监督A.N. 为此。 yu.l. 在Y.L的监督下进行了凝胶移位实验。 J.B.写了荧光平均脚本。 A.N. 和P.L. 用AMC的输入写了这篇文章。 根据作者指示（https://academic.up.com/plcell）中描述的政策，负责分配本文提出的材料积分不可或缺的材料的作者。L.C.构思了整个原位协议并监督A.N.为此。yu.l.在Y.L的监督下进行了凝胶移位实验。J.B.写了荧光平均脚本。A.N. 和P.L. 用AMC的输入写了这篇文章。 根据作者指示（https://academic.up.com/plcell）中描述的政策，负责分配本文提出的材料积分不可或缺的材料的作者。A.N.和P.L.用AMC的输入写了这篇文章。根据作者指示（https://academic.up.com/plcell）中描述的政策，负责分配本文提出的材料积分不可或缺的材料的作者。
肠内稳态，再生和肿瘤形成期间分泌细胞的命运受TCF4
b）单细胞转录组分析显示了肠道的不同上皮细胞类型。左图显示了UMAP可视化，其中细胞根据其鉴定的细胞类型对颜色编码。插图图是UMAP簇的覆盖层，其箭头表示单元类型之间的谱系关系。右侧的小提琴图显示了在TCF7L2 WT/WT和TCF7L2 Flox/Flox小鼠之间比较的识别簇中关键谱系标记的差异表达；基因表达水平在y轴上指示。alpi，碱性磷酸酶，肠； ATOH1，Atonal BHLH转录因子1； defa5，防御5; Fabp1，脂肪酸结合蛋白1； GFRA3，GDNF家族受体alpha 3; LGR5，富含亮氨酸的重复G蛋白偶联受体5； MMP7，基质金属肽酶7; MKI67，扩散标记KI-67; MUC2，粘蛋白2； Neurog3，Neurogenin 3; OLFM4，橄榄毒素4； Reg4，重生家庭成员4； SPDEF，SAM指向包含ETS转录因子的域； Spink4，丝氨酸肽酶抑制剂Kazal 4型； TFF3，Trefoil因子3。
多能性景观的无偏分析揭示了克隆命运偏差的空间调节因素
尽管 Ptch1 编辑导致祖细胞重新偏向或由于 Hedgehog 通路的功能获得而导致谱系进展严重中断，但针对其他受体可能会导致以更微妙的方式调整克隆组成。我们专注于躯干神经嵴，它一直被热议为是受限制祖细胞的混合群体，还是高度多能干细胞的群体 [39-42]。野生型胚胎的克隆变异分析显示 375
在由稀有特异性激动剂驱动的神经元腹腔细胞命运期间解码转录身份
。CC-BY-NC 4.0国际许可证的永久性。根据作者/资助者，它是根据预印本提供的（未经Peer Review的认证），他已授予Biorxiv的许可证，以在2024年12月24日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2024.12.23.630055 doi：Biorxiv Preprint
RNA指导的细胞命运重编程日元Choo，干细胞科学和再生医学的副教授
•将胰腺外分泌细胞转化为糖尿病治疗的新β小岛细胞•将耳蜗非感官细胞转化为新毛细胞，以恢复听力损失•我们使用生物信息学和高吞吐量组合筛选以识别mRNA组合以识别细胞重编程
cre-loxp介导的遗传谱系追踪：发育中的心脏中的细胞命运和起源
Cre-loxp介导的遗传谱系追踪系统对于构建单细胞后代或细胞种群的命运图是必不可少的。了解心脏祖细胞的结构层次结构促进了心脏发育中的细胞命运和起源问题。基于前瞻性Cre-loxP的谱系 - 追踪系统已被用于精确分析心内膜细胞（ECS），心外膜细胞和心肌细胞的命运确定和发育特征。因此，新兴的谱系追踪技术推进了心血管相关细胞可塑性的研究。在这篇综述中，我们说明了新兴CRE-LOXP的原理和方法，用于基于心脏中不同细胞谱系的轨迹监测的轨迹监测。使用遗传谱系追踪技术对单细胞后代的分化过程的全面证明为心脏发展和稳态做出了杰出的贡献，为先天性和心血管疾病（CVD）的组织再生提供了新的治疗策略。
营养和能量传感器 mTORC1 和 AMPK 可能参与非后生动物细胞命运分化
mTORC1 和 AMPK 是相互拮抗的营养和能量状态传感器，与许多人类疾病有关，包括癌症、阿尔茨海默病、肥胖症和 2 型糖尿病。社会性变形虫 Dictyostelium discoideum 的饥饿细胞会聚集并最终形成由柄细胞和孢子组成的子实体。我们关注如何实现细胞命运的这种分歧。在生长过程中，mTORC1 高度活跃，而 AMPK 相对不活跃。饥饿时，AMPK 被激活而 mTORC1 被抑制；细胞分裂被阻止并诱导自噬。聚集后，少数细胞（前柄细胞）继续表达与聚集期间相同的发育基因集，但大多数细胞（前孢子细胞）切换到前孢子程序。我们描述了表明过表达 AMPK 会增加前柄细胞比例的证据，抑制 mTORC1 也会增加前柄细胞的比例。此外，刺激细胞内酸性区室的酸化同样会增加前柄细胞的比例，而抑制酸化则有利于孢子途径。我们得出结论，细胞分化的前柄途径和前孢子途径之间的选择可能取决于 AMPK 和 mTORC1 活性的相对强度，这些活性可能受细胞内酸性区室/溶酶体 (pHv) 的酸度控制，pHv 低的细胞具有高 AMPK 活性/低 mTORC1 活性，pHv 高的细胞具有高 mTORC1/低 AMPK 活性。深入了解这种转换的调节和下游后果应该会提高我们对其在人类疾病中潜在作用的理解，并指出可能的治疗干预措施。