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World File Search System嘧啶
胞嘧啶修饰的模块化氧化及其在5-羟基甲基胞嘧啶的直接和定量测序中的应用
摘要：胞嘧啶修饰的选择性，有效和可控的氧化对于表观遗传分析很有价值，但仅进行了有限的进展。在这里，我们介绍了两个模块化化学氧化反应：使用4-乙酰胺-2,6,6,6-6,6-四甲基二甲基二甲基二甲基二氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基甲氨基甲甲基胞嘧啶（5HMC）转化为5-甲酰基胞嘧啶（5FC）（5FC） 5-羧基氨酸（5CAC）通过固定氧化。这两种反应在双链DNA上都是轻度且有效的。我们将这两种氧化与硼烷还原集成在一起，以开发化学辅助的吡啶硼烷测序加（CAPS+），以直接和定量映射的5hmc。与CAPS相比，CAP+提高了转化率和假阳性速率。我们将CAPS+应用于小鼠胚胎干细胞，人正常脑和胶质母细胞瘤DNA样品，并在分析羟甲基甲基甲基时表现出了较高的敏感性。
![d]嘧啶CDK7抑制剂](/simg/e/e9a603ac1d31b3e5576817785fb71c34fa5a5903.webp)
d]嘧啶CDK7抑制剂
靶向细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 为癌症治疗提供了一种有趣的治疗选择，因为这种激酶参与调节细胞周期和转录。在这里，我们描述了一种新的三取代吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物 LGR6768，它在纳摩尔范围内抑制 CDK7，并在整个 CDK 家族中表现出良好的选择性。我们使用 X 射线晶体学以 2.6 Å 分辨率确定了与 LGR6768 复合的完全活性 CDK2/细胞周期蛋白 A2 的结构，揭示了活性位点内的保守相互作用。结构分析和与对接至 CDK7 的 LGR6768 的比较解释了观察到的生化选择性，这与联苯部分的构象差异有关。在细胞实验中，LGR6768 通过抑制细胞周期 CDK 和 RNA 聚合酶 II 的羧基末端结构域的磷酸化来影响细胞周期和转录的调节。LGR6768 限制了几种白血病细胞系的增殖，引发了与 CDK7 抑制相关的蛋白质和 mRNA 水平的显著变化，并在剂量和时间依赖性实验中诱导了细胞凋亡。我们的工作支持了先前的发现，并为选择性 CDK7 抑制剂的开发提供了进一步的信息。
利用胞嘧啶碱基编辑进行 CRISPR-Cas 引导的福氏志贺氏菌染色体和毒力质粒诱变
摘要 志贺氏菌是一种革兰氏阴性细菌，可侵入人体肠道上皮。由此引起的感染志贺氏菌病是最致命的细菌性腹泻病。有关决定志贺氏菌病理生理的基因（包括染色体和毒力质粒）的大部分信息都是通过经典反向遗传学获得的。然而，流行的诱变技术的技术限制使得单次反应中只能产生少量突变体，从而阻碍了大规模的志贺氏菌靶向诱变和随后的表型评估。我们采用了一种 CRISPR-Cas 依赖性方法，其中切口酶 Cas9 和胞苷脱氨酶融合在单向导 RNA（sgRNA）的引导下引入靶向 C ！ T 转换，导致内部终止密码子和翻译过早终止。在使用 mCherry 荧光报告基因的原理验证实验中，我们能够在大肠杆菌和志贺氏菌中生成功能丧失突变体，效率高达 100%。使用改进的波动分析，我们确定在优化条件下，由 Cas9 脱氨酶融合引入的非靶向突变的频率与自发突变在同一范围内，这使我们的方法成为细菌诱变的安全选择。此外，我们对该方法进行了编程，以突变已充分表征的染色体和质粒携带的志贺氏菌基因，并发现突变体的表型与已报道的基因缺失突变体的表型相似，在表型水平上没有明显的极性效应。该方法可用于 96 孔板格式，以提高通量并在几天内生成一系列靶向功能丧失突变体。
叶酸偶联热敏聚合物颗粒用于将 5-氟尿嘧啶靶向递送至 CRC 细胞
摘要：结直肠癌是全球第四大常见癌症，也是第三大常见癌症，死亡率很高。最近，靶向药物输送系统因具有治疗效果高、不良事件显著减少等优势而受到越来越多的关注。在本报告中，我们描述了生物相容性和热响应性的 FA 结合 PHEA-b-PNIPAAm 共聚物作为输送 5-FU 的纳米载体。嵌段共聚物是使用 RAFT（可逆加成-断裂链转移）聚合获得的，并通过 SEC（尺寸排阻色谱法）、NMR（核磁共振）、UV-Vis（紫外-可见光）、FT-IR（傅里叶变换红外）光谱和 TGA（热重分析）等方法进行表征。纳米粒子由含有和不含有药物 5-氟尿嘧啶的聚合物形成，这通过 DLS（动态光散射）、zeta 电位测量和 TEM（透射电子显微镜）成像进行了确认。发现聚合物的浊点接近人体温度。最终，对聚合物载体作为药物输送系统进行了测试，以确保其安全性、兼容性和结直肠癌细胞 (CRC) 的靶向性。生物学评估表明与代表性宿主细胞具有高度兼容性。此外，它表明所提出的纳米系统可能具有作为 5-FU 诱导的单核细胞减少症、心脏毒性和其他化疗相关疾病的缓解剂的治疗潜力。此外，结果显示与药物相比，对癌细胞的细胞毒性增加，包括具有耐药表型的细胞系。此外，合成载体诱导经处理的 CRC 细胞凋亡和坏死的能力已得到证实。毫无疑问，结直肠癌治疗的现状有望为未来提供解决方案，克服当前此类癌症治疗方案的常规局限性，改善患者的生活质量。
开发用于递送 5-氟尿嘧啶的靶向磁性膨润土纳米载体
摘要：本研究旨在开发一种新型载5-氟尿嘧啶（5-FU）磁铁矿膨润土纳米载体，用于靶向抗癌药物输送，以获得最有利的治疗反应，并提供有效和安全的体外抗癌治疗。通过静电相互作用反应将氧化铁在膨润土中功能化，形成磁铁矿膨润土纳米粒子。生物素的靶向配体与谷胱甘肽的交联剂结合，在磁铁矿膨润土中形成生物素化的谷胱甘肽。利用不同的分析技术对合成的纳米载体体系进行表征。根据Scherrer方程，载体和载5-FU的载体的平均粒径为31nm。在SEM分析中，载5-FU和未载5-FU的载体分别形成片状和针状和花状结构。磁铁矿膨润土纳米载体中的5-氟尿嘧啶的负载量为59.0％，包封率为72.13％。研究了载有 5-FU 的纳米载体在肺癌细胞 (A549) 中的体外细胞毒性作用。合成的载有 5-FU 的纳米载体在肺癌 A549 细胞中表现出细胞毒性和细胞凋亡增加。因此，结果表明，载有 5-FU 的磁铁矿膨润土具有强大的体外抗癌和抗氧化活性，可作为肺癌治疗的潜在药物载体。
推出 CRISPR/Cas9 胞嘧啶碱基编辑器工具箱“LeishBASEedit”——无需 DNA 双链断裂、同源重组或供体 DNA 即可对利什曼原虫进行基因编辑和高通量筛选
。CC-BY-NC 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2022 年 12 月 8 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.08.519658 doi：bioRxiv 预印本
DNA 胞嘧啶脱氨酶 APOBEC3B 的 R 环编辑决定了雌激素受体增强剂的活性
1. 英国伦敦癌症研究所癌症药物研发中心 7 2. 上海生物制品研究所，上海，中国 8 3. 广东工业大学生物医学与制药科学研究所，广州，中国 9 4. 中国农业科学院深圳农业基因组研究所，深圳，中国 10 5. 广州医科大学 GMU-GIBH 联合生命科学学院，广州，中国 11
测试二氢吡啶酶缺乏症时，分析过程对血浆尿嘧啶的定量影响
1。Barin-Le Guellec C，Lafay-Chebassier C，Ingrand I等。与含有氟脂膜的化学疗法方案相关的毒性：法国的现实生活评估。EUR J癌。 2020; 124：37-46。 doi：10.1016/j.ejca.2019.09.0282。VanKuilenburg ABP。 二氢嘧啶脱氢酶以及5-氟尿嘧啶的效率和毒性。 EUR J癌。 2004; 40（7）：939-950。 doi：10.1016/j.ejca.2003.12.004 3。 Etienne MC，Lagrange JL，Dassonville O等。 癌症患者中二氢吡啶二氢化胺的种群研究。 J Clin Oncol。 1994; 12（11）：2248-2253。 doi：10.1200/jco.1994.12.11.2248 4。 Mattison LK，Fourie J，Desmond RA，Modak A，Saif MW，Diasio RB。 与高加索人相比，非裔美国人二氢吡啶酶缺乏酶缺乏症的患病率增加。 Clin Cancer Res。 2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。EUR J癌。2020; 124：37-46。 doi：10.1016/j.ejca.2019.09.0282。VanKuilenburg ABP。二氢嘧啶脱氢酶以及5-氟尿嘧啶的效率和毒性。EUR J癌。 2004; 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16（16）：1639-1650。 doi：10.1016/s1470-2045（15）00286-7
利用 TadA 的下一代胞嘧啶碱基编辑器
• 脱氨酶的定向进化 • PAM 变体碱基编辑器 • 定向进化 Cas9 以创建用于 BE 的非 NGG PAM 变体 • 密码子、NLS 和接头优化 • 环状置换体和镶嵌碱基编辑器 • DNA 脱靶评估 • RNA 脱靶评估 • 旁观者编辑最小化 • 引导 RNA 工程 • 离体和体内 BE 递送 • 最小化脱靶活性的工程 BE • HSC、肝细胞和 T 细胞的离体碱基编辑 • ABE 的低温电子显微镜结构 • 小鼠体内碱基编辑 • 非人类灵长类动物体内编辑
标题：靶向角蛋白 17 介导的嘧啶从头生物合成重编程以克服胰腺癌的化学耐药性作者：Chun-
标题：靶向角蛋白 17 介导的从头嘧啶生物合成重编程以克服胰腺癌的化学耐药性 作者：Chun-Hao Pan 1,2*、Nina V. Chaika 3*、Robert Tseng 1*、Md Afjalus Siraj 4、Bo Chen 1、Katie L. Donnelly 1、Michael Horowitz 1、Cindy V. Leiton 1、Sumedha Chowdhury 4、Lucia Roa-Peña 1、Lyanne Oblein 1、Natalia Marchenko 1、Pankaj K. Singh 3¶、Kenneth R. Shroyer 1¶、Luisa F. Escobar-Hoyos 4¶ 附属机构：1. 美国纽约州石溪市石溪大学文艺复兴医学院病理学系 2. 分子和3. 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈，美国 4. 耶鲁大学治疗放射学和分子生物物理学和生物化学系，康涅狄格州纽黑文，美国 *这些作者对这项工作贡献相同¶ 通讯作者 标题：K17 诱导的嘧啶生物合成驱动 PDAC 化学耐药性 关键词：胰腺癌、角蛋白 17、代谢重编程、嘧啶生物合成、二氢乳清酸脱氢酶 附加信息 财政支持：这项工作得到了胰腺癌行动网络转化研究基金的资助；资助编号 18-65-SHRO（KRS）、NCI K99-R00 CA226342-01（LFE-H）、赫什伯格基金会（LFE-H）、达蒙·鲁尼恩基金会（创新者奖 - LFE-H）、为纪念露丝·巴德·金斯伯格 (Ruth Bader Ginsburg) 而颁发的 AACR 胰腺癌研究奖（LFE-H）、以及石溪大学颁发的 Bahl IDEA 奖（KRS）。通讯作者：1. Pankaj K. Singh, PhD 940 Stanton L. Young Blvd., Oklahoma City, OK 73104 (405)-271.8001, pankaj-singh@ouhsc.edu 2. Kenneth R. Shroyer, MD, PhD 101 Nicolls Road, Stony Brook, NY 11794 (631) 444-3000, Kenneth.Shroyer@stonybrookmedicine.edu 3. Luisa F. Escobar-Hoyos, PhD, MS 15 York Street, New Haven, CT 06513 (203) 737-2003, luisa.escobar-hoyos@yale.edu