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血小板脱粒的定量超分辨率成像揭示了von Willebrand因子和von Willebrand因子的差异释放从alpha-Granules
f i g u r e 1 vwf和VWFPP静止血小板的定位。（a，b）静止的血小板被染色为α-微管蛋白（洋红色），vWF（红色，小鼠单克隆抗VWF，clb-rag20）和（a）vwfpp（green）或（b）纤维化（a）。（c）为α-微管蛋白（洋红色），vWF（红色，兔多克隆抗VWF，dako）和sparc（绿色）染色的静止血小板。成像是通过SIM进行的，显示了代表性的高分辨率单平面，宏伟的图像。黄色正方形内包含单个颗粒的区域在右侧（黄色正方形）上放大。比例尺表示1μm。 （d，e）VWF与α颗粒蛋白VWFPP，SPARC和纤维化的共定位分析。（d）Pearson的共定位系数（PCC）和（E）对单个血小板图像（VWF-VWFPP n = 239，VWF-SPARC N = 199，VWF-FIBLIN N = 73）的成对曼德斯的共定位系数（MCC），与VWF相比，VARC与VWF相比，vwf-fibrin n = 199，vwf-sparc n = 199，vwf-fibrin n = 73）bars表示为95％顺式的平均值，平均PCC和MCC值在图的顶部。SIM，结构化照明显微镜； Sparc，分泌的蛋白质酸性和富含半胱氨酸； vwf，von Willebrand因素； VWFPP，VWF丙肽。
利用抗菌肽和孢子形成因子的靶向基因编辑对短小芽孢杆菌菌株进行表征
摘要：许多芽孢杆菌属物种因能够产生可防止疾病生长的抗菌肽而对植物有益。在本研究中，我们研究了芽孢杆菌3-19菌株及其衍生物在靶向基因组编辑后的拮抗活性。利用CRISPR-Cas9系统特异性地失活了芽孢杆菌3-19基因组中的两个具有抗菌作用的肽基因——芽孢杆菌素 (bac) 和细菌素 (bact)，以及编码孢子形成西格玛因子的sig F基因。由于芽孢杆菌3-19基因组中靶基因的失活，对蜡状芽孢杆菌和布伦纳泛菌的抗菌活性降低，其中对芽孢杆菌素的影响明显。当 bac 、 bact 和 sig F 基因失活时，培养物的生长动态发生变化，并且变异菌株的蛋白水解活性较低。通过失活 sig F 基因获得了 B. pumilus 3-19 的无孢子突变体。已经证明，bacilysin 在 B. pumilus 3-19 对土壤微生物的拮抗作用的形成中起着独特的作用。
DNA引导的转录因子的合作性塑造面部和肢体间充质
1 1化学与系统生物学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州94305 2 2 2 2瑞典索尔纳学院，瑞典6遗传学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305 7欧洲同步辐射设施，法国格勒诺布尔，法国8号电气工程系，ESAT/PSI，KU LEUVEN，LEUVEN，BILGIUM 9 MITHER IMAGING RESIGION CENTRAL，UZ LEUVIUM，BELGIUM 10 MATICIT IMATIC CENTRAL，BELGIUM NUUN GENIC，HUMUN GUINIC，HUMUN GUINEC，比利时11英国剑桥大学生物化学系12 Applied肿瘤基因组学计划，赫尔辛基大学，赫尔辛基，芬兰，1化学与系统生物学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州94305 2 2 2 2瑞典索尔纳学院，瑞典6遗传学系，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305 7欧洲同步辐射设施，法国格勒诺布尔，法国8号电气工程系，ESAT/PSI，KU LEUVEN，LEUVEN，BILGIUM 9 MITHER IMAGING RESIGION CENTRAL，UZ LEUVIUM，BELGIUM 10 MATICIT IMATIC CENTRAL，BELGIUM NUUN GENIC，HUMUN GUINIC，HUMUN GUINEC，比利时11英国剑桥大学生物化学系12 Applied肿瘤基因组学计划，赫尔辛基大学，赫尔辛基，芬兰，
在 rAAV9 递送的 CRISPR 反式激活因子的 N-of-1 试验中，一名杜氏肌营养不良症患者意外死亡
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 5 月 18 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.05.16.23289881 doi：medRxiv 预印本
Krabbe病的临床前研究 比较阿尔茨海默氏病中脑脊液，血浆和神经成像生物标志物 的打孔CD3患者的事后分析 下一代微流体学：实现实验室-A 的承诺 结合IVU + OCT数据，生物力学模型和机器学习方法，用于精确冠状动脉斑块形态定量和帽厚度以及应力/应变指数预测 在编码转录因子的基因中引起疾病的突变，对光感受器发育至关重要 离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
Krabbe病（KD）是由GALC基因突变引起的溶酶体储存疾病（LSD）。有50多种单遗传LSD，在很大程度上阻碍了儿童的正常发育，并且经常导致过早死亡。目前尚无LSD的治疗方法，可用的治疗通常不足，表演短，并且并非没有合并症或长期副作用。过去30年中，我们对LSD病理学以及治疗方案的理解取得了重大进步。最近根据这些进展开始了两项基于基因治疗的临床试验，NCT04693598和NCT04771416。本评论将讨论我们对KD的了解如何到达今天的位置，重点关注临床研究，以及发现的内容如何证明对其他LSD的治疗有益。
抑制血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶-1加剧了咪喹莫夫诱导的银屑病皮炎，并通过NF-KB途径增强促炎细胞因子的表达
尽管在其他疾病中已经建立了血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶1（SGK1）的抗肿瘤作用，但SGK1在牛皮癣和基本分子机制中的可能调节作用仍然很大。在这项研究中，我们发现牛皮癣患者的巨噬细胞中SGK1的表达降低。是一种特定的药理SGK1抑制剂，EMD638683，显着增强了Imiquimod介导的类似Toll样受体7/8活性，并在RAW264.7细胞中促进了Proin-flamoration Onpomalial-flamoration ytmoration Ontrogation Ontrogation Ontroginal intermotal Ontrogation Ontroginal intermotal Ontrogient in sgkkk1小型粒细胞的细胞中的细胞因子促进。进一步的机械数据表明，SGK1抑制作用增加了布鲁顿的阿莫米亚果素血症酪氨酸激酶的磷酸化； moreover, Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase inhibition abrogated the proinflammatory effects of the SGK1 inhibitor on toll-like receptor 7/8 activation, thereby validating that SGK1 inhibition en- hances the toll-like receptor 7/8 pathway by increasing Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase phos- phorylation.此外，我们的体内结果表明，SGK1的抑制作用显着增加了促进性细胞因子的分泌，包括IL-1 B，IL-6和TNF-A，以及在Imiquimod诱导的psoriasis诱导的psoriasis小鼠模型中T Helper 17细胞的细胞。总的来说，这些结果表明，SGK1通过调节皮肤病变中的炎症反应在牛皮癣的发病机理中起关键作用，表明SGK1 - Bruton的Agammagagamaglobloblobloblobloinia酪氨酸激酶信号传导可以是用于控制PSORIAS的新型治疗方法。
CRISPR 转录激活因子的特定调节......
摘要 细胞转录本编码了有关细胞身份和疾病状态的重要信息。响应 RNA 生物标志物而激活 CRISPR 有可能以时空精度控制 13 CRISPR 活性。这将能够将 CRISPR 活性限制在表达目标 RNA 生物标志物的特定细胞类型，同时防止其他细胞中出现不必要的活性。在这里，我们提出了一个简单而具体的平台，用于通过工程化脓性链球菌 Cas9 单向导 RNA (sgRNA) 来调节响应 RNA 检测的 CRISPR 活性。sgRNA 被设计成折叠成复杂的二级结构，在基态下抑制其活性。识别互补 RNA 后，工程化的 sgRNA 19 被激活，使 Cas9 能够发挥其功能。我们的方法使 CRISPR 20 在 HEK293T 细胞和斑马鱼胚胎中响应 RNA 检测而激活。迭代 21 设计优化允许开发用于生成能够检测所选 RNA 序列的 sgRNA 22 的计算工具。机制研究表明，工程 23 sgRNA 在 RNA 检测过程中被切割，并且我们确定了受益于 24 化学修饰的关键位置，以提高工程 24 sgRNA 在体内的稳定性。我们的传感器为使用 26 CRISPR 激活来响应内源性 RNA 生物标志物开发新的研究和治疗应用开辟了新的机会。 27
可药物激酶和促炎细胞因子的可突变性，它们与端粒的距离和A+T含量
癌症化学疗法结合了多种药物，但是即使对于简单的体外系统，预测药物组合对癌细胞增殖的影响仍然具有挑战性。我们假设，通过将单一药物剂量反应和细胞状态过渡网络动态的知识结合在一起，我们可以预测癌细胞群体将如何对药物组合做出反应。我们在这里使用三个不同细胞周期态的靶向抑制剂在两个不同细胞系的体外测试了这一假设。我们制定了一个马尔可夫模型，以捕获不同细胞周期阶段之间的时间细胞状态过渡，单个药物数据限制了药物剂量如何影响过渡速率。该模型能够预测两个细胞系的所有剂量范围内所有三种不同的成对药物组合的景观，而没有其他数据。虽然在不同的细胞系，更多的药物，其他细胞状态网络以及更复杂的共培养或体内系统中仍有进一步应用，但这项工作表明了当前可用或可获得的信息如何足以预测体外单细胞系的药物组合反应。
在编码转录因子的基因中引起疾病的突变，对光感受器发育至关重要
安装证据表明，胃肠道（GI）稳态取决于许多细胞网络之间的通信，包括肠上皮，免疫系统，以及神经肠道的内在神经和外在神经。GI道，尤其是结肠，是肠道微生物组的基地，可以动态调节免疫功能。肠道的免疫系统还提供了一种有效的防御，以防止有害病原体进入胃肠道，同时保持免疫稳态，以避免对无害食物和共同抗原的免疫反应，这是炎症性疾病的重要原因，例如腹腔疾病和炎症性肠疾病（IBD）。在整个胃肠道中，已经在多种细胞类型中检测到了各种离子通道。通过调节膜特性和细胞内生化信号传导，离子通道在肠道中各种细胞组件之间的同步信号传导中起关键作用，该信号在肠道中策划了GI免疫反应。这项工作着重于离子通道在免疫细胞，非免疫驻留细胞中的作用以及在稳态和病理条件下肠道中的神经免疫相互作用。了解这些免疫相关途径中离子通道信号传导的细胞和分子基础以及药理学干预的初始测试将有助于基于离子通道的发展 - 基于治疗肠道炎症的治疗方法。
基因编辑植物对非生物因子的抗性
摘要：农作物暴露于各种非生物胁迫，例如盐度，水位，极端温度，流量，辐射和金属毒性。为了克服这些挑战，育种计划试图改善方法和技术。基因编辑经常间隔间隔短的短质体重复序列（crispr/cas）是一种多功能工具，用于在中央教条的所有层中进行编辑，重点是开发抗多种生物或非生物应力的植物品种或耐受性。这项系统评价（SR）为研究CRISPR/CAS在基因编辑中的使用带来了新的贡献，以耐受植物中非生物压力的耐受性。使用搜索字符串和预定的包含和排除标准沉积在不同电子数据库中的文章。该SR表明CRISPR/CAS系统已应用于几种植物物种，以促进对主要的非生物应力的耐受性。在研究最多的农作物中是水稻和拟南芥，这是人群中的重要主食，分别是遗传学/生物技术的模型植物，以及最近的番茄，其研究数量自2021年以来有所增加。大多数研究是在亚洲进行的，在中国特别是在亚洲进行。Cas9酶用于大多数文章中，并且仅将Cas12a用作植物中的附加基因编辑工具。核糖核蛋白（RNP）已成为无DNA的基因组编辑而无需外源性DNA的策略。该SR还确定了CRISPR/CAS编辑的几个基因，并且还表明植物对应激因素的反应是由许多复杂信号途径介导的。此外，通过偏见分析的风险来验证此SR中包含的文章质量。在此SR中收集的信息有助于了解基因和非编码序列的CRISPR/CAS的当前状态，该序列在调节各种生物学过程中起着关键作用，以及对多种非生物胁迫的耐受性，具有在植物遗传改善计划中使用的潜力。