摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期,包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性,并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者(Q2D n = 110,QW n = 39)接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段,Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名(73%)和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名(47%)出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言,最常见的不良事件是贫血(14 名患者,14%)和斑丘疹(8 名患者,8%)。在 Q2D 扩展阶段,68 名可评估患者中有 10 名(15%)出现反应,包括 16 名(50%)未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段,17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗,未出现反应;9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内,QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受,未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望,值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
杰克·弗里德 (GL) 克里斯蒂娜·芬内利 吉莉安·多诺霍 劳尔·吉多里尼·切卡托 凯拉·埃尔南德斯 约翰·库切夫斯基 埃里克·拉古津
201 布雷登·拉特利奇†;詹娜·麦克莱恩†;康纳·米克†;瑞安·布恩卡米诺†;马里奥·佩雷斯- Ahuatl†;苏珊·林托特†;弗朗西斯卡·哈马赫†;格蕾丝·梅†;加布里埃拉·苏尔迪卡†;埃拉·詹姆森†; Kay Annunziata† 导师:Kari Class;亚伦·金;杰森·李;昆汀·沃尔特;布雷迪·斯廷森·史密斯
副研究员:Alejandro Cabrera;戴维·康特雷拉斯;弗朗西斯科·格拉西亚;赫克托·曼西拉;里卡多·萨拉查;豪尔赫·亚涅兹;萨拉瓦南·拉金德兰;罗德里戈·埃斯科瓦尔;阿尔瓦罗·洛尔卡、弗朗西斯科·穆尼奥斯、丹尼尔·奥利瓦雷斯;休·鲁德尼克;斯维特拉娜·乌沙克;马里奥·格拉格达;巴勃罗·费拉达;艾托尔·马奇;瓦莱丽亚·德尔坎波;爱德华多·肖特;安吉尔·莱瓦;海梅·拉诺斯何塞·米格尔·卡德米尔;马塞洛·科尔特斯;巴勃罗·埃斯特维兹;马里奥·托莱多;费利佩·瓦伦西亚;吉列尔莫·希门尼斯;马塞洛·佩雷斯;哈维尔·佩雷达;卡洛斯·雷斯特雷波;费利克斯·罗哈斯;卡洛斯·席尔瓦;沙里雅尔·纳西罗夫;戴维·沃茨;曼努埃尔·威灵顿;克劳迪娅·莫拉加;皮拉尔·莫拉加;弗朗西斯卡·贾利尔;克劳迪娅·卡拉斯科;何塞·埃斯皮诺萨;威利·克拉赫特;鲁本·佩纳;丹尼尔·斯巴巴罗多丽丝·赛兹爱德华多·维希曼。
来到埃及的以色列子民(雅各)在《创世纪》 (46:8-27) 中已经详细统计过。拉希解释了为什么《妥拉》在这里重复了这一统计:— א! ף ע!虽然[托拉]已经计算了[雅科夫的孩子们]的一生,并按名字列出了每个人的一生当它描述他们下降到埃及时, — חָ ז!ר וּמְ נָ אָ ם בְּ מִ תָ תָ ם 在这段讲述他们死亡的段落中再次计数了他们 [1](第 6 节)。 — לְ הוֹדִ ע! חִ בָּ תָ ם 托拉这样做是为了告诉我们[犹太人]对哈希姆有多么的喜爱, — שֶׁנִּמְשְׁ לוּ ל!כּוֹכָ בִ ם 因为他们就像星星一样,-哎呀哎呀! כְ נִйסָ ם בְּ מִ סְפָּ ר וּבִשְׁ מוֹתָ ם [Hashem] 在晚上它们出现时取出,并在早上它们消失时将它们收集起来,对每一个进行计数,并用它们的名字称呼它们,“ — שֶׁנֶּאֱמ! ר ”ה!מּוֹצִ א בְ מִ סְפָּ ר צְ בָ אָ ם לְ כֻלָּ ם בְּשֵׁ ם צְ רָ א正如经上所说(《耶沙亚书》40:26),他按人数召集他们的军团,按名字召唤他们每个人。 [2] 同样,哈希姆在他“把他们带出去”时,即当他把他们带到埃及时,以及当他“聚集他们”时,即在这段经文中叙述他们的死亡时,又数了一下他们的死亡[3](Shemos Rabbah 1:3;Tanchuma Yashan §2)。
在2000年至2010年,Anatoli Chikovsky博士和B.I.白俄罗斯国家科学院的Stepanov物理研究所参加了与EC的21个科学团队合作的欧洲气溶胶研究激光雷达网络Earlinet。Chikovsky博士是前苏联国家创建LiDAR Network Cis-Linet国际项目的经理,在5、6和7框架计划中的项目中。 在这个项目中,还开发了联合发光仪和太阳辐射仪大气测量的方法,并研究了欧洲地区污染运输的方法。Chikovsky博士是前苏联国家创建LiDAR Network Cis-Linet国际项目的经理,在5、6和7框架计划中的项目中。在这个项目中,还开发了联合发光仪和太阳辐射仪大气测量的方法,并研究了欧洲地区污染运输的方法。
2025 年 1 月 7 日 — 为 Jennerece 军队的士兵。一笔相当于 13.33 美元的赏金)用于国家。以免这种分散冻结……
Boulevard Associates, LLC(“申请人”)提议在内华达州埃斯梅拉达县约 8,804 英亩的公共土地上建造、运营、维护和退役一个约 500 兆瓦(“MW”)交流电(“AC”)太阳能光伏(“太阳能 PV”)设施和能源存储项目(埃斯梅拉达能源中心项目 [“拟议项目”]),该公共土地由土地管理局(“BLM”)托诺帕外地办事处管理(图 1)。一条长约 1 英里的 525 千伏(kV)发电接入线将从现场项目变电站穿过 BLM 土地延伸到 NV Energy 拟建的埃斯梅拉达变电站。发电接入线走线选项目前正在制定中。申请人将向 BLM 申请颁发 1976 年《联邦土地政策和管理法》第五章通行权 (“ROW”),有效期为 30 年。除太阳能设施外,拟议项目还将包括逆变器、周边围栏、道路以及监控和数据采集 (“SCADA”) 系统。