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化学合成和水的酶工程...
酶工程是增强生物催化性能并优化基于蛋白质的材料的强大方法。本研究采用祖先序列重建（ASR），合理设计和过程条件优化，以提高酶稳定性，催化效率和功能特性。探索了四个关键领域：用于手性胺合成，酶促酰胺键的形成，Baeyer-Villiger氧化选择性控制和基于蛋白质的含水材料的跨激酶工程。 为了增强来自硅杆菌pomeroyi（SP -ATA）的ω-转氨酸酶的热稳定性和底物范围，使用ASR来识别稳定突变，从而提高其工业适合性。 为酰胺键的形成，有理设计优化了铜绿假单胞菌N-酰基转移酶（PA AT），并与氯瓜羧酸还原酶还原酶（CAR SR -A）的蛋白质rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus的腺苷酸化结构域相结合。 工程的Y72S/F206N变体显着提高了与药物相关的羧酸的转化率，为化学合成提供了可持续的替代品。 在Baeyer-Villiger氧化中，研究了过程优化以控制区域选择性。 从杆菌和节肢动物物种中工程的Baeyer-Villiger单加氧酶（BVMO）通过增加氧气的可用性，将产品分布转移到了“正常”的内酯。 用于基于蛋白质的吸水材料，patatin诱变改变了带电的氨基酸组成。探索了四个关键领域：用于手性胺合成，酶促酰胺键的形成，Baeyer-Villiger氧化选择性控制和基于蛋白质的含水材料的跨激酶工程。为了增强来自硅杆菌pomeroyi（SP -ATA）的ω-转氨酸酶的热稳定性和底物范围，使用ASR来识别稳定突变，从而提高其工业适合性。为酰胺键的形成，有理设计优化了铜绿假单胞菌N-酰基转移酶（PA AT），并与氯瓜羧酸还原酶还原酶（CAR SR -A）的蛋白质rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus rugosus的腺苷酸化结构域相结合。工程的Y72S/F206N变体显着提高了与药物相关的羧酸的转化率，为化学合成提供了可持续的替代品。在Baeyer-Villiger氧化中，研究了过程优化以控制区域选择性。从杆菌和节肢动物物种中工程的Baeyer-Villiger单加氧酶（BVMO）通过增加氧气的可用性，将产品分布转移到了“正常”的内酯。用于基于蛋白质的吸水材料，patatin诱变改变了带电的氨基酸组成。如分子动力学模拟所证明的那样，富含LYS和ASP的变体增加了吸收吸水，这证明了酶工程在可持续吸收材料开发中的潜力。这项研究整合了计算和实验酶工程策略，以改善化学合成和功能性生物材料的生物催化，为工业生物技术和可持续材料科学提供新颖的解决方案。
IDE161 是一种潜在的首创临床候选 PARG 抑制剂，选择性靶向具有复制压力和 DNA 修复脆弱性的实体肿瘤
A) 描绘了对 TOP1 和 PARG 双重抑制的拟议 MOA 的模型。B) 对 PRISM 化合物和 PARGi 的反应的 Spearman 相关图；橙色表示 TOP1 抑制剂，黑色表示其他。（插图）按 MOA 分组的顶级相关化合物的 Swarmplot（未显示少于 2 种化合物的 MOA）。拓扑异构酶抑制剂 (TOP)、法呢基转移酶 (FT)、微管蛋白聚合 (TP)、极光激酶 (AK)、胸苷酸合酶 (TS)。C) 使用 PAR MSD 测定法评估 PAR 链积累。值绘制为相对于 DMSO 对照的平均值 ± SD。使用 Student's t 检验进行统计分析；ns（不显著）、**（<0.01）、***（<0.001）。D）（左）使用基于抗 TOP1cc 抗体的免疫荧光测定法在指示时间点测量 TOP1-DNA 裂解复合物 (TOP1cc)。根据单个细胞中的 TOP1cc 平均强度值进行群体分箱和非线性曲线拟合。使用 Kruskal-Wallis 检验进行统计分析；****(<0.0001)。（右）使用基于抗 γ -H2AX 抗体的免疫荧光测定法检测核 γ -H2AX。值（平均值 ± SD）绘制为 γ -H2AX 平均强度范围的百分比群体。E）从 CldU 标记的 DNA 纤维测量结果显示，IDE161 和 CPT 介导的复制叉减慢。框表示中位数和 IQR。使用 Mann-Whitney U 检验进行统计分析；*(<0.05)，**** (<0.0001)。
LGMDR21 iPSC 的疾病建模和基因校正阐明了 POGLUT1 在骨骼肌维持、再生和卫星细胞微环境中所起的作用
常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21 (LGMDR21) 是由蛋白质 O-葡萄糖基转移酶 1 (POGLUT1) 的致病变异引起的，该酶负责对 50 种哺乳动物蛋白质（包括 Notch 受体）中发现的特定表皮生长因子 (EGF) 重复序列进行 O-糖基化。先前的患者活检数据表明，Notch 信号传导受损、肌肉干细胞减少和分化加速可能与疾病病因有关。使用患者诱导的多能干细胞 (iPSC)、其校正同种型和对照 iPSC，基因表达谱分析表明 POGLUT1、NOTCH、肌肉发育、细胞外基质 (ECM)、细胞粘附和迁移的失调是相关通路。它们还表现出体外 POGLUT1 酶活性和 NOTCH 信号传导降低以及肌肉生成、增殖、迁移和分化缺陷。此外，体内研究表明植入、肌肉干细胞形成、PAX7 表达和维持显著减少，同时间质中错误定位的 PAX7 + 细胞百分比增加。使用 CRISPR-Cas9 切口酶对患者 iPSC 进行基因校正可挽救主要的体外和体内表型。这些结果证明了 iPSC 和基因校正在疾病建模和表型挽救中的功效，并提供了肌肉干细胞生态位定位、PAX7 表达和细胞迁移作为 LGMDR21 的可能机制参与的证据。
SIRT2抑制作用可预防心脏肥大和心力衰竭
sirtuins（Sirt）表现出脱乙酰化或ADP-核糖基转移酶活性，并调节细胞核，线粒体和细胞质中的各种细胞过程。尚不清楚唯一驻留在细胞质中的SIRTUIN SIRT2在心力衰竭发展（HF）和心脏肥大中的作用。在本文中，我们表明删除SIRT2（SIRT2 - / - ）的小鼠的心脏在缺血 - 重新灌注（I/R）和压力重载（PO）后显示出改善的心脏功能（PO），这表明SIRT2对压力的响应对心脏中的心脏不良效应发挥了不良适应性作用。在具有心肌细胞特异性SIRT2缺失的小鼠中获得了相似的结果。机械研究表明，SIRT2调节核因子的细胞水平和活性（红细胞衍生的2）类似2（NRF2），从而导致抗氧化剂蛋白的表达降低。在sirt2 - / - 鼠标心脏中删除NRF2，在PO之后逆转了保护。最后，用特定的SIRT2抑制剂对小鼠心脏进行处理可减少心脏大小，并减轻对PO的心脏肥大。这些数据表明SIRT2在心脏中具有有害作用，并且在HF和心脏肥大的进展中起作用，这使该蛋白成为SIRT家族的独特成员。此外，我们的研究还通过以药理学为目标，为心脏肥大的治疗提供了一种新颖的方法，为治疗这种疾病提供了一种新颖的途径。
过氧化物酶体酰基肉碱穿梭 CROT 和 CRAT 的调节剂促进黑色素瘤转移
循环肿瘤细胞是原发性肿瘤和远处转移之间的关键环节，但一旦进入血液，粘附力丧失就会诱导细胞死亡。为了确定与黑色素瘤循环肿瘤细胞存活相关的机制，我们进行了 RNA 测序，发现分离的黑色素瘤细胞和分离的黑色素瘤循环肿瘤细胞通过上调脂肪酸 (FA) 转运和 FA β 氧化相关基因来重新连接脂质代谢。在黑色素瘤患者中，FA 转运蛋白和 FA β 氧化酶的高表达与无进展生存期和总生存期的降低显着相关。黑色素瘤循环肿瘤细胞中表达最高的调节剂包括肉碱转移酶肉碱 O-辛酰基转移酶和肉碱乙酰转移酶，它们控制过氧化物酶体衍生的中链 FA 向线粒体的穿梭，为线粒体 FA β 氧化提供能量。抑制肉碱 O-辛酰转移酶或肉碱乙酰转移酶，并用过氧化物酶体或线粒体脂肪酸β-氧化抑制剂硫利达嗪或雷诺嗪进行短期治疗，可抑制小鼠黑色素瘤转移。肉碱 O-辛酰转移酶和肉碱乙酰转移酶耗竭可通过补充中链脂肪酸来挽救，这表明过氧化物酶体脂肪酸供应对于非粘附性黑色素瘤细胞的存活至关重要。我们的研究发现，针对过氧化物酶体和线粒体之间基于脂肪酸的串扰是抑制黑色素瘤进展的潜在治疗机会。此外，发现美国食品和药物管理局批准的药物雷诺嗪具有抗转移活性，具有转化潜力。
广谱冠状病毒抗病毒药物和可用药宿主靶点
摘要 已获许可药物组成的药物库代表了调节人类生理过程的大量分子，为发现针对宿主的抗病毒药物提供了独特的机会。我们筛选了包含约 12,000 个分子的 Repurposing、Focused Rescue 和 Accelerated Medchem (ReFRAME) 药物库，以寻找广谱冠状病毒抗病毒药物，并发现了 134 种抑制 α 冠状病毒的化合物，并映射到 58 个分子靶标类别。主要靶标包括 5-羟色胺受体、多巴胺受体和细胞周期蛋白依赖性激酶。敲除这些药物的宿主靶标，包括组织蛋白酶 B 和 L（CTSB/L；VBY-825）、芳烃受体（AHR；Phortress）、法呢基二磷酸法呢基转移酶 1（FDFT1；P-3622）和 kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1；Omaveloxolone），显著调节了 HCoV-229E 感染，证明这些化合物通过作用于各自的宿主靶标来抑制病毒。对所有 134 种主要化合物候选物与 SARS-CoV-2 进行反向筛选，并在原代细胞中进行验证，确定了 Phortress（一种 AHR 激活配体）、P-3622 靶向 FDFT1 和 Omaveloxolone（一种通过将 NFE2 样 bZIP 转录因子 2 (NFE2L2) 从其内源性抑制剂 KEAP1 中释放出来而激活 NFE2 样 bZIP 转录因子 2 (NFE2L2)）作为 Alpha 和 Betacor 病毒的抗病毒候选物。本研究概述了 HCoV-229E 重新利用候选物，并揭示了被各种冠状病毒劫持的新型潜在可用药病毒宿主依赖因子。
线粒体减少氨基氧霉素的成分1 p。 ...
缩写：165t，位于165位的苏氨酸（突变体）； A165，位于165位的丙氨酸（野生型）； AAV，腺相关病毒； ACTB，β-肌动蛋白； Alt，丙氨酸氨基转移酶； AST，天冬氨酸氨基转移酶； ATF6，激活转录因子6； CHX，环己酰亚胺； CQ，氯喹； DBEQ，Dibenzylquinazoline-2,4-二胺； ECL，增强的化学发光； ERAD，内质网相关降解； FACL4，脂肪酸-COA连接酶4; GCKR，葡萄糖酶调节剂； GWAS，全基因组协会研究； HMARC1，人线粒体减少的组件1； IP，免疫沉淀； IRE1，内切核酸酶肌醇提高酶1； ITR，反向终端重复；妈妈，线粒体相关的膜； MARC1，线粒体减少氨基氧霉素的成分1； MASLD，代谢功能障碍相关的脂肪分裂肝病； Mboat7，包含7的膜结合的O-酰基转移酶结构域； MMARC1，小鼠线粒体减少的成分1； ORO，油红色O染色； PERK，蛋白激酶R样性内质网（ER）激酶； PNPLA3，含patatin样磷脂酶结构域的蛋白3； RTA，相对总丰度； Ru，相对单位； SD，标准偏差； SDS，十二烷基硫酸钠； SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳； SEM，平均值的标准误差； TM6SF2，跨膜6超家族成员2; UBC，泛素C; UBE2E1，泛素结合酶E2-E1; UBE3EC，泛素蛋白连接酶E3C; UPR，展开的蛋白质反应； UPS，泛素介导的蛋白酶体（降解）系统； VCP，含勇气的蛋白质。
BGB-11417（BCL-2抑制剂）单药治疗或与Zanubrutinib在非霍奇金淋巴瘤或Waldenström-crocoglobobolinemia患者中
AE，不利事件；所有，急性淋巴细胞白血病； Alt，丙氨酸转氨酶； AML，急性髓样白血病； AST，天冬氨酸氨基转移酶； BCl2，B细胞淋巴瘤2;出价，每天两次； BTK，布鲁顿酪氨酸激酶； CLL，慢性淋巴细胞性白血病； CMV，巨细胞病毒； CR，完全响应； CTCAE，不良事件的常见术语标准； D，白天； DLBCL，扩散的大B细胞淋巴瘤； DLT，剂量限制性毒性； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； FL，卵泡淋巴瘤； GGT，γ-谷氨基转移酶； G -CSF，粒细胞菌落刺激因子；胃肠道，胃肠道； IC，抑制浓度； MCL，地幔细胞淋巴瘤； MTD，最小耐受剂量； MZL，边缘区淋巴瘤； NE，无法评估； NHL，非Hodgkin淋巴瘤； PD，进行性疾病； PFS，无进展生存； PK，药代动力学； PR，部分反应； QD，每天； RP2D，建议的2期剂量； r/r，复发/难治； SD，稳定疾病； SLL，小淋巴细胞淋巴瘤； SMC，安全监测委员会； SPD，直径的乘积之和； t 1/2，半个生物； TFL，转化为fl； TBD，待定； TLS，肿瘤裂解综合征；最大时间，最长时间； TN，幼稚治疗； tnhl，变成了NHL； W，周； WM，Waldenström巨球素血症； Zanu，Zanubrutinib。
使用合成生物学...
季节性的p-葡萄糖酸和抗菌活性的季节性变化。Pharm Biol 46：889-893。Karamat，F，Olry，A，Munakata，R等。 （2014）香豆素 - 特定的pren- yltransferase催化了欧洲裔弗拉诺科·马林形成的关键生物合成反应。 工厂J 77：627-638。 Kohnen -Johannsen，KL和Kayser，O（2019）Tropane生物碱：化学，药理学，生物合成和生产。 分子24：796。 li，H，Ban，Z，Qin，H等。 （2015）一种异源膜 - 霍普的结合前蛋白基 - 转移酶复合物在苦酸途径中催化三种顺序芳族预奈尔。 植物生理学167：650-659。 Luo，X，Reiter，MA，D'Espaux，L等。 （2019a）大麻素及其在酵母中的非天然类似物的完全生物合成。 自然567：123-126。 luo，ZW，Cho，JS和Lee，SY（2019b）微生物炭疽甲酯的微生物产生，葡萄味。 Proc Natl Acad Sci USA 116：10749-10756。 MA，J，GU，Y，Marsafari，M等。 （2020）Yarrowia脂溶剂的合成生物学，系统生物学和代谢工程，可用于可持续的生物填充平台。 J Ind Microbiol Biotechnol 47：845-862。 mori，T，（2020）芳族前转移酶的酶学研究。 J Nat Med 74：501-512。 Munakata，R，Inoue，T，Koeduka，T等。 （2014）柠檬中的香烷基双磷酸 - 特异性芳基丙烯基转移酶的分子克隆和表征。 植物生理学166：80-90。 社区生物2：384。Karamat，F，Olry，A，Munakata，R等。（2014）香豆素 - 特定的pren- yltransferase催化了欧洲裔弗拉诺科·马林形成的关键生物合成反应。工厂J 77：627-638。Kohnen -Johannsen，KL和Kayser，O（2019）Tropane生物碱：化学，药理学，生物合成和生产。 分子24：796。 li，H，Ban，Z，Qin，H等。 （2015）一种异源膜 - 霍普的结合前蛋白基 - 转移酶复合物在苦酸途径中催化三种顺序芳族预奈尔。 植物生理学167：650-659。 Luo，X，Reiter，MA，D'Espaux，L等。 （2019a）大麻素及其在酵母中的非天然类似物的完全生物合成。 自然567：123-126。 luo，ZW，Cho，JS和Lee，SY（2019b）微生物炭疽甲酯的微生物产生，葡萄味。 Proc Natl Acad Sci USA 116：10749-10756。 MA，J，GU，Y，Marsafari，M等。 （2020）Yarrowia脂溶剂的合成生物学，系统生物学和代谢工程，可用于可持续的生物填充平台。 J Ind Microbiol Biotechnol 47：845-862。 mori，T，（2020）芳族前转移酶的酶学研究。 J Nat Med 74：501-512。 Munakata，R，Inoue，T，Koeduka，T等。 （2014）柠檬中的香烷基双磷酸 - 特异性芳基丙烯基转移酶的分子克隆和表征。 植物生理学166：80-90。 社区生物2：384。Kohnen -Johannsen，KL和Kayser，O（2019）Tropane生物碱：化学，药理学，生物合成和生产。分子24：796。li，H，Ban，Z，Qin，H等。（2015）一种异源膜 - 霍普的结合前蛋白基 - 转移酶复合物在苦酸途径中催化三种顺序芳族预奈尔。植物生理学167：650-659。Luo，X，Reiter，MA，D'Espaux，L等。（2019a）大麻素及其在酵母中的非天然类似物的完全生物合成。自然567：123-126。luo，ZW，Cho，JS和Lee，SY（2019b）微生物炭疽甲酯的微生物产生，葡萄味。Proc Natl Acad Sci USA 116：10749-10756。MA，J，GU，Y，Marsafari，M等。 （2020）Yarrowia脂溶剂的合成生物学，系统生物学和代谢工程，可用于可持续的生物填充平台。 J Ind Microbiol Biotechnol 47：845-862。 mori，T，（2020）芳族前转移酶的酶学研究。 J Nat Med 74：501-512。 Munakata，R，Inoue，T，Koeduka，T等。 （2014）柠檬中的香烷基双磷酸 - 特异性芳基丙烯基转移酶的分子克隆和表征。 植物生理学166：80-90。 社区生物2：384。MA，J，GU，Y，Marsafari，M等。（2020）Yarrowia脂溶剂的合成生物学，系统生物学和代谢工程，可用于可持续的生物填充平台。J Ind Microbiol Biotechnol 47：845-862。mori，T，（2020）芳族前转移酶的酶学研究。J Nat Med 74：501-512。Munakata，R，Inoue，T，Koeduka，T等。 （2014）柠檬中的香烷基双磷酸 - 特异性芳基丙烯基转移酶的分子克隆和表征。 植物生理学166：80-90。 社区生物2：384。Munakata，R，Inoue，T，Koeduka，T等。（2014）柠檬中的香烷基双磷酸 - 特异性芳基丙烯基转移酶的分子克隆和表征。植物生理学166：80-90。社区生物2：384。Munakata，R，Olry，A，Takemura，T等。 （2021）UBIA超家族蛋白的平行演化为植物中的芳族O-前转移酶。 Proc Natl Acad Sci USA 118：E2022294118。 Munakata，R，Takemura，T，Tatsumi，K等。 （2019）分离用于苯基苯甲酸的毛细血管膜膜 - 结合二苯基转移酶，并在酵母中重新设计Artepillin c的重新设计。 村上，A，Kuki，W，Takahashi，Y等。 （1997）Auraptene，一种香豆素，抑制12 -O-四甲基烷酰基-13-乙酸 - 乙酸 - 诱导的ICR小鼠皮肤中的Tu- Mor促进，可能是通过抑制白血细胞中过氧化含量的产生。 JPN J Cancer Res 88：443-452。 Nishikawa，S，Aoyama，H，Kamiya，M等。 （2016）Artepillin C，一种典型的巴西蜂胶成分，诱导棕色 - 像脂肪细胞在C3H10T1/2细胞中形成，原发性腹股沟白色脂肪组织 -Munakata，R，Olry，A，Takemura，T等。（2021）UBIA超家族蛋白的平行演化为植物中的芳族O-前转移酶。Proc Natl Acad Sci USA 118：E2022294118。Munakata，R，Takemura，T，Tatsumi，K等。 （2019）分离用于苯基苯甲酸的毛细血管膜膜 - 结合二苯基转移酶，并在酵母中重新设计Artepillin c的重新设计。 村上，A，Kuki，W，Takahashi，Y等。 （1997）Auraptene，一种香豆素，抑制12 -O-四甲基烷酰基-13-乙酸 - 乙酸 - 诱导的ICR小鼠皮肤中的Tu- Mor促进，可能是通过抑制白血细胞中过氧化含量的产生。 JPN J Cancer Res 88：443-452。 Nishikawa，S，Aoyama，H，Kamiya，M等。 （2016）Artepillin C，一种典型的巴西蜂胶成分，诱导棕色 - 像脂肪细胞在C3H10T1/2细胞中形成，原发性腹股沟白色脂肪组织 -Munakata，R，Takemura，T，Tatsumi，K等。（2019）分离用于苯基苯甲酸的毛细血管膜膜 - 结合二苯基转移酶，并在酵母中重新设计Artepillin c的重新设计。村上，A，Kuki，W，Takahashi，Y等。（1997）Auraptene，一种香豆素，抑制12 -O-四甲基烷酰基-13-乙酸 - 乙酸 - 诱导的ICR小鼠皮肤中的Tu- Mor促进，可能是通过抑制白血细胞中过氧化含量的产生。JPN J Cancer Res 88：443-452。Nishikawa，S，Aoyama，H，Kamiya，M等。 （2016）Artepillin C，一种典型的巴西蜂胶成分，诱导棕色 - 像脂肪细胞在C3H10T1/2细胞中形成，原发性腹股沟白色脂肪组织 -Nishikawa，S，Aoyama，H，Kamiya，M等。（2016）Artepillin C，一种典型的巴西蜂胶成分，诱导棕色 - 像脂肪细胞在C3H10T1/2细胞中形成，原发性腹股沟白色脂肪组织 -
新型除草剂作用方式和靶向除草剂开发的进展
摘要：有效控制抗性杂草是现代农业生产中的一大难题，开发新型除草剂作用机制是防治抗性杂草的一种高效、便捷、及时的手段。特别是新型除草剂作用机制似乎并不表现为进化抗性或与现有除草剂产生交叉抗性，然而近20年来已有少量具有新型作用机制的成功除草剂上市。本文分析了新型除草剂作用机制开发缓慢的限制因素，并总结了近年来发现的除草剂的积极除草靶点，如茄基二磷酸合酶（SPS）、脂肪酸硫酯酶（FAT）、质体肽脱甲酰酶（PDEF）、二羟基酸脱水酶（DHAD）等。基于新的除草剂靶标，如尿黑酸茄尼基转移酶（HST）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）等，已获得了一些商业化的除草剂品种，为今后的除草剂分子设计提供了新的参考和思路。此外，还提到了一些实用有效的方法，用于合理设计、发现和开发靶向除草剂。为了克服化合物可成药性的不利条件，前药策略也被用于除草剂开发，这可以优化原药分子或候选化合物的给药、渗透性、吸收和分布，并可能为新型除草剂的开发提供更多的可能性。新型除草剂的开发令人着迷，挑战和回报都很大，成功之路也越来越清晰。