计算神经科学的核心目的是将大量神经元种群的活性与潜在的动态系统联系起来。这些神经动力学的模型理想情况下应既可以解释又适合观察到的数据。低级复发性神经网络(RNN)通过具有可拖动动力学表现出这种解释性。但是,尚不清楚如何最佳地拟合低级别的RNN与由对潜在随机系统进行嘈杂观察的数据组成的数据。在这里,我们建议与随机的低级RNN一起使用各种顺序蒙特卡洛方法。我们在由连续和尖峰神经数据组成的几个数据集上验证了我们的方法,在该数据集中,我们获得的尺寸潜在动力学比当前方法的当前状态较低。此外,对于具有分段线性非线性的低级模型,我们展示了如何有效地识别单位数量中多项式而不是指数成本的所有固定点,从而分析了针对大型RNN的推断动力学分析。我们的方法都阐明了实验记录的基础动力系统,并提供了一种生成模型,其轨迹与观察到的可变性相匹配。
ras是多方面的,可能涉及遗传易感性,局部创伤,免疫系统功能障碍,营养缺乏,感染和心理压力4。RAS的药理学管理提出了重大挑战,缺乏有效的治疗剂。此外,缺乏确定的病因理解和公认的治疗方案,强调了继续研究其发病机理的必要性。此类调查对于告知公共口腔健康干预措施至关重要。吸烟是一个关键的生活方式因素,并且在全球范围内构成了重要的公共卫生关注。与之相关的慢性疾病包括呼吸系统疾病,心血管疾病和各种形式的癌症5。此外,吸烟可能会对口腔健康产生不利影响,导致口咽癌和牙周疾病的风险升高6,7。Chaudhuri等人的研究。8建议在吸烟成瘾与RAS的发生之间存在关联。相反,Kudsi等人。9发现吸烟与口腔粘膜病变无关。尽管如此,这些观察性研究的发现表现出不一致的情况,并且存在可能的混杂变量,再加上反向因果关系的固有风险,阻碍了建立吸烟与RAS之间的最终因果关系的能力。鉴于遗传变异是根据Mendel的第二定律随机分配的,因此该方法与随机对照试验中观察到的随机分配相似。孟德尔随机化(MR)是一种方法学方法,它采用了自然存在的遗传变异,特别是与特定暴露的单核苷酸多态性(SNP),作为工具变量(IVS),以阐明暴露因素与目标结果之间的因果关系。此外,这些遗传突变的发生在表型的表现之前。因此,减轻混淆变量和反向因果关系。随着基因组广泛关联研究数据库(GWAS)数据库的迅速发展,MR分析方法已在流行病学研究中广泛使用。已经表明,MR分析比传统
• Approval based on positive pivotal ICARIA-MM phase 3 study using the China-based IsaFiRsT real-world study as bridging data, which demonstrated Sarclisa and the standard treatment Pd, improved responses and long-term outcomes compared to Pd alone in R/R MM patients • Sarclisa-Pd is currently recommended by the Chinese Society of Clinical Oncology ( CCSCO) and Chinese Anti-Cancer Association ( CACA) treatment该患者人口巴黎的指南,2025年1月13日。中国国家医学产品管理局(NMPA)批准了一种抗CD38药物Sarclisa,并结合了Pomalidomide和Pomalidomide和Dexamethasone(PD),用于治疗多发性骨髓瘤患者(MM),他们至少接受了一种先前的治疗疗法,包括Lenalidomide和蛋白酶蛋白酶体内的蛋白酶疗法和蛋白酶蛋白酶体。
方法 AUGMENT-101 是一项 I/II 期、开放标签、剂量递增和扩展的 revumenib 研究,在五个国家的 22 个临床地点进行(Clinical-Trials.gov 标识符:NCT04065399)。我们报告了 II 期注册启用部分的结果。招募年龄 ≥ 30 天、患有 R/R KMT2Ar 急性白血病或 AML 和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 突变的个人。Revumenib 每 12 小时给药一次,剂量为 163 毫克(如果体重 <40 公斤,则为 95 毫克/米 2),与强效细胞色素 P450 抑制剂一起,28 天为一个周期。主要终点是完全缓解 (CR) 或 CR 伴部分血液学恢复 (CR 1 CRh) 的比例和安全性。在预先指定的中期分析中,对所有接受 KMT2Ar 治疗的患者进行了安全性评估;对集中确认的 KMT2Ar 患者进行了疗效评估。试验的单独 NPM1 队列正在进行中。
研究,即使几个因素,例如术后血肿的体积,成像研究的外观,8和血管生成因子的积累,也有11个与复发有关的复发需要重新手术。12 - 15缺乏有关CSDH正常生命周期的知识,这是一个主要问题,可以阻止需要重新手术的复发研究。根据CSDHS发展的早期概念,脑外伤后脑损伤(TBI)导致逐渐静脉出血进入了硬膜下区域。16这种方法有几个问题,结合了这样一个事实,即CSDH可以在TBI之后几周出现,17的课程比最静止的出血要慢得多。18不管微小的静脉出血是否是一个引发事件,都有一致认为,创伤过程会引发一系列事件,包括渗出,炎症,血管生成,复发性小出血,纤维溶解,纤维结构,纤维结构和内部刺激性细胞的膨胀。17计算机断层扫描(CT)扫描提供了对CSDH Life
产品特性简要概述 ▼ 该药品尚需进一步监测。这将允许快速获取新的安全信息。我们要求医疗保健专业人员报告任何疑似不良反应。有关报告不良反应的详细信息,请参阅产品特性完整摘要的第 4.8 节。 JAYPIRCA 100 毫克和 50 毫克薄膜包衣片:Jaypirca(吡托替尼)是一种抗癌药物,是布鲁顿酪氨酸激酶的非共价抑制剂。成分:每片薄膜包衣片含100毫克或50毫克吡托替尼(辅料为乳糖一水合物)。适应症:作为单一疗法,用于治疗既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤成年患者。剂量和用法:建议剂量为每天一次 200 毫克,每天大约同一时间服用。应将药片整个吞下,无论是否进食。治疗应持续至病情进展或出现不可接受的毒性。如果患者呕吐或漏服药物,应按预定时间服用下一剂,而不要服用额外剂量。如果出现以下任何一种情况,应暂停使用 Jaypirca,直至症状缓解至 1 级或恢复至基线水平:伴有发烧和/或感染的 3 级中性粒细胞减少症、持续 ≥7 天的 4 级中性粒细胞减少症、伴有出血的 3 级血小板减少症、4 级血小板减少症、3 级或 4 级非血液学毒性。无症状淋巴细胞增多症不被视为不良反应,患者应继续服用 Jaypirca。在一项临床研究中,有限数量的患者通过减少剂量来控制不良事件。无需根据年龄以及轻度、中度或重度肾功能或肝功能不全患者调整剂量。目前尚无关于该产品对儿童和青少年(<18岁)的安全性和有效性的数据。吡托替尼过量服用的症状尚未确定,且无针对吡托替尼过量服用的特定治疗方法。若发生药物过量的情况,应密切监测患者并给予适当的支持治疗。禁忌症:对活性物质或任何赋形剂过敏。特别警告:接受治疗的患者中曾出现严重感染,包括死亡病例。对于机会性感染风险较高的患者,应考虑进行预防性抗菌治疗。根据感染的严重程度以及是否伴有中性粒细胞减少症,可能需要中断产品的给药。接受治疗的患者,无论是否伴有血小板减少症,都曾发生过出血事件,包括致命病例。应监测患者是否出现出血的体征和症状。与 Jaypirca 共同使用时,应权衡抗凝或抗血小板治疗的风险和益处,并应考虑额外监测出血迹象。尚未评估 Jaypirca 与华法林或其他维生素 K 拮抗剂的使用效果。如果发生 3 级或 4 级出血事件,应停止使用该产品。根据手术类型和出血风险,应考虑手术前后 3 至 5 天暂停使用 Jaypirca 的利益风险平衡。接受治疗的患者出现过 3 级或 4 级血细胞减少症,包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症;治疗期间应根据临床指征监测全血细胞计数。根据血细胞减少的程度,可能需要中断产品的给药。在接受治疗的患者中观察到心房颤动/扑动,特别是有心房颤动病史和/或多种心血管合并症的患者。应监测心房颤动和心房扑动的症状,并根据临床指征进行心电图检查。根据心房颤动/扑动的程度,可能需要停用该药物。接受治疗的患者中经常观察到其他原发性恶性肿瘤,最常见的是非黑色素瘤皮肤肿瘤。应监测患者是否患有皮肤癌,并建议他们保护自己避免日晒。罕见的是,Jaypirca 治疗期间曾报告出现肿瘤溶解综合征 (TLS)。罹患 TLS 风险较高的患者是治疗前肿瘤负担较高的患者。应评估患者是否有潜在的 TLS,并根据临床指征进行密切监测。患有半乳糖不耐症、完全乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药。该产品1片含钠量少于1mmol。相互作用:与 CYP3A 抑制剂一起使用时,Jaypirca 无需调整剂量;如果可能,避免同时使用强 CYP3A 诱导剂(例如利福平、卡马西平、苯妥英)。当与质子泵抑制剂共同使用时,吡托替尼的药代动力学没有临床显著差异。吡托替尼可能会增加 CYP2C8 底物、BCRP 底物、P-gp 底物、CYP2C19 底物和 CYP3A 底物的血浆浓度。如果无法避免与 CYP2C8 底物(例如瑞格列奈、达塞布韦、司来帕、罗格列酮、吡格列酮和孟鲁司特)、治疗指数较窄的 BCRP 底物(例如高剂量甲氨蝶呤、米托蒽醌)、治疗指数较窄的 P-gp 底物(例如达比加群酯和地高辛)、治疗指数较窄的 CYP2C19 底物(例如苯巴比妥和美芬妥英)和治疗指数较窄的 CYP3A 底物(例如阿芬太尼、咪达唑仑、他克莫司)共同给药,则应考虑进行仔细的临床监测。生育能力、妊娠和哺乳:目前还没有关于吡托替尼对人类生育能力影响的数据。吡托替尼给孕妇服用可能会对胎儿造成伤害。怀孕期间不应使用 Jaypirca。育龄妇女在治疗期间以及服用最后一剂 Jaypirca 后 5 周内必须使用可靠的避孕方法。建议男性采取有效的避孕措施,并且在治疗期间以及服用最后一次 Jaypirca 后 3 个月内不要生育孩子。在治疗期间以及服用最后一剂 Jaypirca 后一周内应停止母乳喂养。对驾驶和使用机器能力的影响:Jaypirca 对驾驶或使用机器的能力有轻微影响。一些患者在使用 Jaypirca 治疗期间报告出现疲劳、头晕和乏力等症状,在评估驾驶和使用机器的能力时应考虑到这些情况。不良反应:各级别最常见的不良反应是疲劳(26.3%)、中性粒细胞减少症(22.8%)、腹泻(22.1%)和挫伤(19.0%)。最常见的严重(≥3级)不良反应是:中性粒细胞减少症(19.7%)、贫血(7.9%)和血小板减少症(6.6%)。 11.3% 的患者出现了与 Jaypirca 相关的严重不良反应,最常见的严重不良反应(发生在 ≥1% 的患者中)是肺炎(4.7%)、中性粒细胞减少症(2.2%)、贫血(1.7%)和泌尿道感染(1.0%)。 0.3% 的患者(2 名患者)因肺炎出现致命不良反应,0.1% 的患者(1 名患者)因出血出现致命不良反应。包装、调剂和付款:每包28、30或84片50毫克薄膜包衣片,或每包28、30、56、60、84或168片100毫克薄膜包衣片(PCTFE/PVC泡罩包装,铝箔密封)。市场上有售 28 片 100 毫克片剂的包装。该产品仅凭处方购买,不属于公共医疗保险覆盖范围。储存条件:不需要任何特殊的储存条件。营销授权持有人:Eli Lilly Nederland BV,Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht,荷兰。营销授权号及文本最后修订日期:EU/1/23/1738/001-009; 8.10. 2024 在开具产品处方前,请仔细阅读完整的产品特性摘要。产品特性概要的全文可从 VPOIS spol 网站获得。 Lilly:https://www.lilly.cz/cs/produkty/vpois.aspx 或地址:ELI LILLY ČR, sro, Pobřežní 394/12, 186 00 Prague 8,电话:234 664 111中性粒细胞减少症(22.8%)、腹泻(22.1%)和挫伤(19.0%)。最常见的严重(≥3级)不良反应是:中性粒细胞减少症(19.7%)、贫血(7.9%)和血小板减少症(6.6%)。 11.3% 的患者出现了与 Jaypirca 相关的严重不良反应,最常见的严重不良反应(发生在 ≥1% 的患者中)是肺炎(4.7%)、中性粒细胞减少症(2.2%)、贫血(1.7%)和泌尿道感染(1.0%)。 0.3% 的患者(2 名患者)因肺炎出现致命不良反应,0.1% 的患者(1 名患者)因出血出现致命不良反应。包装、调剂和付款:每包28、30或84片50毫克薄膜包衣片,或每包28、30、56、60、84或168片100毫克薄膜包衣片(PCTFE/PVC泡罩包装,铝箔密封)。市场上有售 28 片 100 毫克片剂的包装。该产品仅凭处方购买,不属于公共医疗保险覆盖范围。储存条件:不需要任何特殊的储存条件。营销授权持有人:Eli Lilly Nederland BV,Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht,荷兰。营销授权号及文本最后修订日期:EU/1/23/1738/001-009; 8.10. 2024 在开具产品处方前,请仔细阅读完整的产品特性摘要。产品特性概要的全文可从 VPOIS spol 网站获得。 Lilly:https://www.lilly.cz/cs/produkty/vpois.aspx 或地址:ELI LILLY ČR, sro, Pobřežní 394/12, 186 00 Prague 8,电话:234 664 111中性粒细胞减少症(22.8%)、腹泻(22.1%)和挫伤(19.0%)。最常见的严重(≥3级)不良反应是:中性粒细胞减少症(19.7%)、贫血(7.9%)和血小板减少症(6.6%)。 11.3% 的患者出现了与 Jaypirca 相关的严重不良反应,最常见的严重不良反应(发生在 ≥1% 的患者中)是肺炎(4.7%)、中性粒细胞减少症(2.2%)、贫血(1.7%)和泌尿道感染(1.0%)。 0.3% 的患者(2 名患者)因肺炎出现致命不良反应,0.1% 的患者(1 名患者)因出血出现致命不良反应。包装、调剂和付款:每包28、30或84片50毫克薄膜包衣片,或每包28、30、56、60、84或168片100毫克薄膜包衣片(PCTFE/PVC泡罩包装,铝箔密封)。市场上有售 28 片 100 毫克片剂的包装。该产品仅凭处方购买,不属于公共医疗保险覆盖范围。储存条件:不需要任何特殊的储存条件。营销授权持有人:Eli Lilly Nederland BV,Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht,荷兰。营销授权号及文本最后修订日期:EU/1/23/1738/001-009; 8.10. 2024 在开具产品处方前,请仔细阅读完整的产品特性摘要。产品特性概要的全文可从 VPOIS spol 网站获得。 Lilly:https://www.lilly.cz/cs/produkty/vpois.aspx 或地址:ELI LILLY ČR, sro, Pobřežní 394/12, 186 00 Prague 8,电话:234 664 111cz/cs/produkty/vpois.aspx 或联系地址:ELI LILLY ČR, sro, Pobřežní 394/12, 186 00 Prague 8,电话:234 664 111cz/cs/produkty/vpois.aspx 或联系地址:ELI LILLY ČR, sro, Pobřežní 394/12, 186 00 Prague 8,电话:234 664 111
摘要目的:过继转移、离体扩增的多抗原靶向 T 细胞 (multiTAA-T) 代表了一种新的、潜在有效且无毒的乳腺癌 (BC) 治疗方法。在这项首次人体试验中,我们研究了向复发/难治/转移性 BC 患者施用靶向肿瘤表达抗原 Survivin、NY-ESO-1、MAGE-A4、SSX2 和 PRAME 的多 TAA T 细胞的安全性和临床效果。材料和方法:多 TAA T 细胞产品是从接受过大量治疗的所有亚型转移性或局部复发性不可切除 BC 患者的外周血中生成的,并以 2 × 10 7 /m 2 的固定剂量水平输注。患者间隔 4 周接受两次细胞输注,并确定安全性和临床活性。细胞在门诊环境中施用,并且未经淋巴细胞清除化疗。结果:所有患者均患有雌激素受体/孕激素受体阳性的 BC,其中一名患者还患有人类表皮生长因子受体 2 阳性。没有治疗相关毒性,输注耐受性良好。在接受并输注多 TAA T 细胞的 10 名接受过大量治疗的患者中,9 名病情出现进展,而一名接受过 10 种疗法的患者病情稳定时间延长(5 个月),这与针对靶抗原的 T 细胞体内扩增和持续存在有关。此外,在 7/10 名接受多 TAA 输注后的患者中观察到抗原扩散和针对一系列非靶向肿瘤抗原的 T 细胞内源性激活。结论:多 TAA T 细胞耐受性良好,并可诱导难治性 BC 患者的病情稳定。这与体内 T 细胞扩增、持续存在和抗原扩散有关。这种方法的未来方向可能包括其他策略,以增强多 TAA T 细胞对 BC 患者的治疗效果。
摘要 背景 持续性、复发性或转移性 (r/m) 宫颈癌的二线治疗选择有限。我们研究了治疗性 DNA 疫苗 VB10.16 联合免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗在人乳头瘤病毒 (HPV)16 阳性 r/m 宫颈癌患者中的安全性、有效性和免疫原性。 患者和方法 这项多中心、单组、2a 期研究 (NCT04405349,注册日期为 2020 年 5 月 26 日) 招募了患有持续性、r/m HPV16 阳性宫颈癌的成年患者。患者接受 3 毫克 VB10.16(每 3 周 (Q3W) 一次,共 12 周,此后每 6 周一次)联合 1,200 毫克阿替利珠单抗 (Q3W),共治疗 48 周,并进行 12 个月的随访。主要终点是不良事件 (AE) 的发生率和严重程度以及客观缓解率 (ORR;实体瘤 V.1.1 中的疗效评估标准)。ORR 在疗效人群中评估,疗效人群是所有接受过 VB10.16 和阿替利珠单抗任何给药且至少进行过一次基线后影像学评估的可评估疗效的患者。结果 2020 年 6 月 16 日至 2022 年 1 月 25 日期间,52 名患者接受了至少一次研究治疗。其中,47 名患者至少进行过一次基线后肿瘤评估。生存期的中位随访时间为 11.7 个月。与 VB10.16 相关的 AE 并不严重,主要是轻度注射部位反应(52 名患者中的 9 名)。除了阿替利珠单抗已经描述的毒性之外,没有其他新的毒性迹象。ORR 为 19.1%(95% CI 9.1% 至 33.3%)。中位缓解持续时间未达到 (nr) (95% CI 2.2 至 nr),中位无进展生存期为 4.1 个月 (95% CI 2.1 至 6.2),中位总生存期为 21.3 个月 (95% CI 8.5 至 nr)。在程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阳性患者 (n=24) 中,ORR 为 29.2% (95% CI 12.6 至 51.1)。在 47 名患者中,有 36 名进行了 HPV16 特异性 T 细胞反应分析,其中 22 名 (61%) 患者出现增加。
1沃伦·阿尔珀特医学院,布朗大学,普罗维登斯,RI 02912,美国; CHRISTOPHER_CHANG@BROWN.EDU 2美国马萨诸塞州波士顿的Brigham和妇女医院神经外科部vchavarro@mgh.harvard.edu(V.S.C.); jgerstl@bwh.harvard.edu(J.V.E.G。); sarahblitz@hms.harvard.edu(S.E.B。); lspanehl@bwh.harvard.edu(L.S.); sgupta@bwh.harvard.edu(S.G.); dmazzetti@bwh.harvard.edu(D.M.); oarnaout@bwh.harvard.edu(O.A。); trsmith@bwh.harvard.edu(T.R.S.); jbernstock@bwh.harvard.edu(J.D.B.)3哈佛大学,哈佛大学,马萨诸塞州,马萨诸塞州02115,美国4神经外科系,罗斯托克大学,18055年,德国罗斯托克; daniel.dubinski@med.uni-rostock.de(D.D. ); florian.gessler@med.uni-rostock.de(F.A.G。) 5美国德克萨斯大学医学分公司神经外科系,美国德克萨斯州77555,美国; paavalde@utmb.edu 6美国普罗维登斯(Providence)的布朗大学生物学与医学系,美国RI 02912,美国; lily_n_tran@brown.edu 7,Unicamillus University医学与外科系,意大利罗马00131; luisaesposito99@icloud.com 8儿科分校,神经肿瘤科,医学博士安德森癌症中心,美国德克萨斯州休斯敦,美国德克萨斯州77030; gkfriedman@mdanderson.org 9 David H. Koch综合癌症研究所,马萨诸塞州剑桥,马萨诸塞州剑桥市,美国02139,美国 *通信:pperuzzi@bwh.harvard.edu†这些作者对这项工作做出了同样的贡献。3哈佛大学,哈佛大学,马萨诸塞州,马萨诸塞州02115,美国4神经外科系,罗斯托克大学,18055年,德国罗斯托克; daniel.dubinski@med.uni-rostock.de(D.D.); florian.gessler@med.uni-rostock.de(F.A.G。)5美国德克萨斯大学医学分公司神经外科系,美国德克萨斯州77555,美国; paavalde@utmb.edu 6美国普罗维登斯(Providence)的布朗大学生物学与医学系,美国RI 02912,美国; lily_n_tran@brown.edu 7,Unicamillus University医学与外科系,意大利罗马00131; luisaesposito99@icloud.com 8儿科分校,神经肿瘤科,医学博士安德森癌症中心,美国德克萨斯州休斯敦,美国德克萨斯州77030; gkfriedman@mdanderson.org 9 David H. Koch综合癌症研究所,马萨诸塞州剑桥,马萨诸塞州剑桥市,美国02139,美国 *通信:pperuzzi@bwh.harvard.edu†这些作者对这项工作做出了同样的贡献。5美国德克萨斯大学医学分公司神经外科系,美国德克萨斯州77555,美国; paavalde@utmb.edu 6美国普罗维登斯(Providence)的布朗大学生物学与医学系,美国RI 02912,美国; lily_n_tran@brown.edu 7,Unicamillus University医学与外科系,意大利罗马00131; luisaesposito99@icloud.com 8儿科分校,神经肿瘤科,医学博士安德森癌症中心,美国德克萨斯州休斯敦,美国德克萨斯州77030; gkfriedman@mdanderson.org 9 David H. Koch综合癌症研究所,马萨诸塞州剑桥,马萨诸塞州剑桥市,美国02139,美国 *通信:pperuzzi@bwh.harvard.edu†这些作者对这项工作做出了同样的贡献。