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免疫检查点抑制剂标记物
摘要 背景 迫切需要免疫检查点抑制剂相关急性肾小管间质性肾炎 (ICI-肾炎) 的非侵入性生物标志物。由于 ICI 阻断了包括细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 在内的免疫检查点通路，我们推测，先前在先天性 CTLA4 缺乏症患者中定义的免疫失调生物标志物，包括可溶性白细胞介素-2 受体 α (sIL-2R) 升高和外周血中 B 细胞和 T 细胞失调的流式细胞学细胞标志物可能有助于诊断 ICI-肾炎。方法回顾性研究确诊为 ICI-肾炎的患者队列，并与三组前瞻性纳入的对照队列进行比较：接受 ICI 治疗且未发生免疫相关不良事件的对照、未接受 ICI 且发生血流动力学急性肾损伤 (血流动力学 AKI) 的患者以及未接受 ICI 且经活检证实患有其他原因引起的急性间质性肾炎 (非 ICI-肾炎) 的患者。使用 Wilcoxon 秩和检验或 Kruskal-Wallis 检验比较各组间的 sIL-2R 水平和流式细胞术参数。生成受试者工作特征曲线，以确定 sIL-2R 和流式细胞术生物标志物在诊断 ICI-肾炎中的准确性。使用存档的活检样本研究了患肾中 T 细胞活化的下游影响，以评估 ICI 肾炎患者与其他原因引起的药物性肾炎、急性肾小管损伤和组织学正常对照相比的 IL2RA、IL-2 信号和 T 细胞受体信号基因表达。结果 ICI 肾炎患者 (N=24) 外周血 sIL-2R 水平显着高于接受 ICI 治疗的对照 (N=10) (中位数 0.8 倍 ULN，IQR 0.5–0.9，p<0.001) 和血流动力学 AKI 对照 (N=6) (中位数 0.9 倍 ULN，IQR 0.7–1.1，p=0.008)。与接受 ICI 治疗或血流动力学 AKI 的对照组相比，sIL-2R 临界点为 1.75 倍 ULN，可高度诊断为 ICI-肾炎（曲线下面积 >96%）。通过外周血流式细胞术分析，与接受 ICI 治疗的对照组相比，绝对 CD8+T 细胞、CD45RA+CD8+ T 细胞、记忆性 CD27+B 细胞较低以及浆母细胞扩增是 ICI-肾炎的显著特征。IL2RA、IL-2 信号传导和
额颞叶变性的表观遗传年龄加速度：血液和脑的全面分析
摘要：额颞叶变性（FTLD）包括通过额叶和颞叶变性的病理学来表征的异质疾病。除了FTLD的主要遗传贡献者（例如MAPT，GRN和C9orf72中的突变）外，最近的工作还鉴定了几种表观遗传学修改，包括DLX1中的显着差异DNA甲基化，以及OTUD4的位置。由于衰老仍然是FTLD的主要危险因素之一，因此我们研究了与对照组相比，FTLD中FTLD加速的表观遗传衰老的存在。We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClock Multi , DNAmClock Hannum , DNAmClock Cortical , GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits.在额颞痴呆（FTD）的外周血中观察到了显着的表观遗传年龄加速，即使在核算混杂因素后，与Dnamclock hannum的对照组相比，与患有Dnamclock Hannum的对照组相比，与Dnamclock Hannum的对照组相比，观察到了进行性上的核次核（FTD）和进行性表观遗传年龄的加速。在PSP患者的验尸后皮层组织中，dnamclock多和dnamclock皮质都观察到了类似的趋势，并且在具有GRN突变的FTLD病例中。我们的发现支持，增加外周血中表观遗传年龄加速度的加速可能是PSP的指标，并且在较小程度上是FTD。
慢性淋巴细胞白血病细胞的三维共培养模型...
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞扩散到支持性组织微环境中。为了研究白血病细胞组织保留的机制，我们开发了一个三维骨髓 (BM) 微环境，可在生物反应器内的支架内重现 CLL 和 BM 基质细胞之间的相互作用。我们的系统可以并行分析支架内保留的 CLL 细胞以及在有/无药剂的情况下释放的 CLL 细胞，分别模拟组织和循环细胞区室。只有在存在微环境元素的情况下，CLL 细胞才能保留在支架内，这些微环境元素通过直接接触下调 CLL 细胞中 HS1 细胞骨架蛋白的表达。与此一致，从患者 BM 中获得的 CLL 细胞中 HS1 的表达低于外周血中循环的 CLL 细胞。此外，我们证明，尽管存在依鲁替尼，但 HS1 失活、细胞骨架活性受损和表型更具侵袭性的 CLL 细胞更有可能保留在支架内，而依鲁替尼的动员作用主要作用于具有活性 HS1 的细胞，从而产生动态的细胞骨架活性。这种差异效应在传统的二维系统中是无法评估的，可能是单个 CLL 克隆产生独特耐药性的原因。值得注意的是，在依鲁替尼治疗期间在患者外周血中动员的 CLL 细胞表现出活化的 HS1，强调我们的模型能够可靠地反映体内情况。本文描述的三维模型适用于重现和识别关键的 CLL-BM 相互作用，为病理生理学研究和以个体化方式评估新型靶向疗法开辟了道路。
一种外周T细胞淋巴瘤，其中治疗
我们报告了一种与治疗相关的脊髓增生综合征（MDS）的病例，该病例在自体外周血干细胞移植（PBSCT）对周围T细胞淋巴瘤（pBSCT）发生后9年，未另外指定（PTCL-NOS）。一名65岁的男性被诊断出患有PTCL-NOS。在6个循环（环磷酰胺[CPA]，阿霉素，长春新碱和泼尼松）方案后，他获得了第一个完全反应（CR）。他复发了33个月后，并接受了救助化学疗法，由Chase方案（CPA，高剂量细胞甲滨，地塞米松和依托泊苷）组成。在Chase第一个循环的恢复阶段，将其外周血干细胞（PBSC）收集并在2个袋子中冷冻。在Chase 2赛道后，他接受了自体PBSCT，其中涉及使用LEED预处理方案（Melphalan，CPA，Etoposide和Dexamethasone）和一个冷冻的袋子。这导致了第二个Cr。PBSCT 39个月后，他的右臂肿瘤复发。切除后，他获得了八个周期的brentuximab vedotin和45 Gy的涉及场辐射，并同时获得了第三个CR。自体PBSCT九年后，他被诊断出患有过量爆炸2（MDS-EB-2）的MDS。他的疾病经过两种偶然的治疗后，他的疾病发展为急性髓样白血病。他成功接受了第二个自动PBSCT，其中涉及Busulfan和Melphalan预处理方案以及其他储存9年的冷冻袋。自第二个自体PBSCT以来，他已经完全处于细胞遗传学缓解1年。
巨噬细胞由JAK抑制剂重新编程依赖于MAFB
抽象单核细胞衍生的巨噬细胞在炎症性疾病中起关键的致病作用。在类风湿关节炎（RA）的情况下，存在特定的滑膜组织浸润巨噬细胞亚群与活性疾病或炎症分辨率有关。JAK抑制剂（JAKI）是第一个靶向合成疾病改良的抗疾病药物（TSDMARD），批准用于治疗与生物制剂具有可比疗效的RA。然而，目前尚不清楚jaki对巨噬细胞规范和分化的影响。我们已经分析了Jaki对RA患者的人外周血单核细胞亚群的转录和功能效应，以及通过粒细胞衍生的巨噬细胞的分化，由粒细胞 - 巨噬细胞刺激性刺激因子（GM-CSF）促进，这是一种促进RA的发育和发育生产的因素。我们现在报告说，jaki upadacitib恢复了RA患者外周血单核细胞亚群的平衡，并以剂量依赖性的方式恢复了巨噬细胞的偏向巨噬细胞。upadacitib处理的巨噬细胞显示出定义与体内平衡/炎症分辨率相关的滑膜巨噬细胞的基因的阳性富集。具体而言，upadacitinib治疗的巨噬细胞表现出明显升高的MAFB和MAFB调节基因的表达，GSK3β的抑制性磷酸化升高，并且在通过致病性刺激激活后显示出抗炎性细胞因子。这些结果也通过暴露于其他Jaki（Bariticinib，Tofacitinib）的巨噬细胞共享，但在TYK2抑制剂Deucravacitinib的存在下也没有。从整体上讲，我们的结果表明，Jaki促进了巨噬细胞的重新编程，以获取更具反炎/促分辨率的特征，这种效果与Jaki增强MAFB表达的能力相关。
使用蛋白质组学方法
IL-5失调与多种过敏性疾病有关，包括2型/嗜酸性哮喘性哮喘，表征了嗜酸性炎性炎症。 IL-5是一种细胞因子，在分化，动员，存活和嗜酸性粒细胞中起关键作用。 IL-5抑制剂与IL-5结合，以防止其与嗜酸性粒细胞上IL-5α受体的结合，从而导致炎症减少。 批准的IL-5拮抗剂mepolizumab和Reslizumab是人源化的IgG单克隆抗体，对IL-5具有很高的亲和力。 嗜酸性粒细胞性哮喘的当前和最佳原发性PD生物标志物是外周血嗜酸性粒细胞的变化。 其他探索性候选者是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素。 但是，这些候选人的数据有限，并且水平差异很大。 本研究提出了评估血浆蛋白质组学的初步结果，用于鉴定IL-5抑制剂产品的新PD生物标志物IL-5失调与多种过敏性疾病有关，包括2型/嗜酸性哮喘性哮喘，表征了嗜酸性炎性炎症。IL-5是一种细胞因子，在分化，动员，存活和嗜酸性粒细胞中起关键作用。 IL-5抑制剂与IL-5结合，以防止其与嗜酸性粒细胞上IL-5α受体的结合，从而导致炎症减少。 批准的IL-5拮抗剂mepolizumab和Reslizumab是人源化的IgG单克隆抗体，对IL-5具有很高的亲和力。 嗜酸性粒细胞性哮喘的当前和最佳原发性PD生物标志物是外周血嗜酸性粒细胞的变化。 其他探索性候选者是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素。 但是，这些候选人的数据有限，并且水平差异很大。 本研究提出了评估血浆蛋白质组学的初步结果，用于鉴定IL-5抑制剂产品的新PD生物标志物IL-5是一种细胞因子，在分化，动员，存活和嗜酸性粒细胞中起关键作用。IL-5抑制剂与IL-5结合，以防止其与嗜酸性粒细胞上IL-5α受体的结合，从而导致炎症减少。 批准的IL-5拮抗剂mepolizumab和Reslizumab是人源化的IgG单克隆抗体，对IL-5具有很高的亲和力。 嗜酸性粒细胞性哮喘的当前和最佳原发性PD生物标志物是外周血嗜酸性粒细胞的变化。 其他探索性候选者是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素。 但是，这些候选人的数据有限，并且水平差异很大。 本研究提出了评估血浆蛋白质组学的初步结果，用于鉴定IL-5抑制剂产品的新PD生物标志物IL-5抑制剂与IL-5结合，以防止其与嗜酸性粒细胞上IL-5α受体的结合，从而导致炎症减少。批准的IL-5拮抗剂mepolizumab和Reslizumab是人源化的IgG单克隆抗体，对IL-5具有很高的亲和力。嗜酸性粒细胞性哮喘的当前和最佳原发性PD生物标志物是外周血嗜酸性粒细胞的变化。其他探索性候选者是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素。但是，这些候选人的数据有限，并且水平差异很大。本研究提出了评估血浆蛋白质组学的初步结果，用于鉴定IL-5抑制剂产品的新PD生物标志物
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•已知对哌苯二甲酸甲化酯或其他植酸酯成分的超敏反应[请参见禁忌症（4）]•与使用单胺氧化酶抑制剂同时使用高血压危机[请参见禁忌症（4）] •精神病不良反应[请参阅警告和预防措施（5.4）]•priapism [请参阅警告和注意事项（5.5）]•外周血管病变，包括Raynaud的现象，包括Raynaud的现象[请参见警告和预防措施（5.6）]（5.6）]警告和预防措施（5.8）]•眼内压力和青光眼增加[请参阅警告和预防措施（5.9）]•运动和言语处理，以及Tourette综合征的恶化[请参阅警告和预防措施（5.10）]
PR PRZ-原丙醇普罗醇盐酸盐片...
指示PRZ-丙醇可在轻度至中度高血压和心绞痛的预防治疗中指出。PRZ-丙醇与噻嗪类样利尿剂和/或外围血管扩张剂兼容。PRZ-丙酚与噻嗪类样利尿剂和/或外周血管扩张剂的组合通常比单独的普萘洛尔更有效。不建议在高血压危机的紧急治疗中使用PRZ-丙醇。老年人：老年患者没有可用的信息。儿科：不建议在儿童中使用PRZ-丙二醇（请参阅警告和预防措施，特殊人群）。
ATA3219：用于治疗B细胞驱动自身免疫性疾病的同种异体CD19 CAR EBV T细胞
blcl = b淋巴细胞细胞系； Bli =生物发光成像； CAR =嵌合抗原受体； EBV =爱泼斯坦 - 巴尔病毒； HLA =人白细胞抗原； IFN-γ=干扰素伽马； IL-4 =白介素4; IL-5 =白介素5; IL-6 =白介素6; ITAM =基于免疫受体酪氨酸的活化基序； ln =狼疮肾炎； MS =多发性硬化症； ntd =未转导的； PBMC =外周血单核细胞； PHAB，PHA爆炸； SCFV =单链变量片段； SLE =全身性红斑狼疮； TCR = T细胞受体； th2 = t助手2; tm-ic =跨膜构成细胞； TNF-α=肿瘤坏死因子α; VCN =矢量复制号。
