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针对的CD137激动剂
抽象背景与免疫检查点抑制剂相比，将抗体用作免疫刺激受体的激动剂作为癌症治疗剂的激动剂已在很大程度上失败了。我们试图使用基于约束的双环肽（自行车）的一类新的模块化合成药物（称为肿瘤的免疫细胞激动剂（TICA））来解决这个问题。方法，将显示自行车的噬菌体文库用于针对肿瘤坏死因子（TNF）超家族受体CD137和OX40的粘合剂，以及肿瘤抗原Epha2，Nectin-4和程序性死亡Ligand 1。将CD137和OX40自行车化学结合到具有不同接头的肿瘤抗原自行车和粘合剂的化学计量比，以获得低分子量TICAS（MW <8 kDa）的库。在体外和体内测定套件中评估了TICA，以表征其药理和作用机理。结果将自行车针对共刺激受体（例如，CD137）与针对肿瘤抗原的自行车（例如Epha2）产生有效的激动剂，从而在存在表达这些抗原的肿瘤细胞的情况下选择性地激活受体。在EPHA2表达肿瘤细胞系的EPHA2中，EPHA2/CD137 TICA（BCY12491）在体外有效地刺激了人外周血单核细胞，这是通过侵入性细胞系的分泌来测量的。用BCY12491表达EPHA2的MC38肿瘤的人CD137细胞外域（HUCD137）的C57/BL6小鼠的转基因治疗导致CD8+ T细胞的浸润，消除肿瘤和免疫学记忆的产生。BCY12491从循环中迅速清除（小鼠1-2小时的血浆T 1/2），但事实证明是间歇性剂量。结论使用一种新型化学方法（TICAS）的结论肿瘤靶依赖性CD137激动剂消除了肿瘤，只有间歇性给药表明在人类中具有广泛的治疗指数的潜力。这项工作通过TNF超家族受体的激动剂来解锁有效癌症免疫疗法的新途径。
由合成肿瘤诱导的抗癌免疫
抽象背景与免疫检查点抑制剂相比，将抗体用作免疫刺激受体的激动剂作为癌症治疗剂的激动剂已在很大程度上失败了。我们试图使用基于约束的双环肽（自行车）的一类新的模块化合成药物（称为肿瘤的免疫细胞激动剂（TICA））来解决这个问题。方法，将显示自行车的噬菌体文库用于针对肿瘤坏死因子（TNF）超家族受体CD137和OX40的粘合剂，以及肿瘤抗原Epha2，Nectin-4和程序性死亡Ligand 1。将CD137和OX40自行车化学结合到具有不同接头的肿瘤抗原自行车和粘合剂的化学计量比，以获得低分子量TICAS（MW <8 kDa）的库。在体外和体内测定套件中评估了TICA，以表征其药理和作用机理。结果将自行车针对共刺激受体（例如，CD137）与针对肿瘤抗原的自行车（例如Epha2）产生有效的激动剂，从而在存在表达这些抗原的肿瘤细胞的情况下选择性地激活受体。在EPHA2表达肿瘤细胞系的EPHA2中，EPHA2/CD137 TICA（BCY12491）在体外有效地刺激了人外周血单核细胞，这是通过侵入性细胞系的分泌来测量的。用BCY12491表达EPHA2的MC38肿瘤的人CD137细胞外域（HUCD137）的C57/BL6小鼠的转基因治疗导致CD8+ T细胞的浸润，消除肿瘤和免疫学记忆的产生。BCY12491从循环中迅速清除（小鼠1-2小时的血浆T 1/2），但事实证明是间歇性剂量。结论使用一种新型化学方法（TICAS）的结论肿瘤靶依赖性CD137激动剂消除了肿瘤，只有间歇性给药表明在人类中具有广泛的治疗指数的潜力。这项工作通过TNF超家族受体的激动剂来解锁有效癌症免疫疗法的新途径。
TNF单克隆抗体
相关性肿瘤坏死因子α（TNFα，也称为Cachectin和TNFSF1A是TNF超家族的原型配体。这是一种多效分子，在炎症，凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。TNFα由多种免疫和上皮细胞类型产生。35个氨基酸（AA）细胞质结构域，21 aa跨膜段和178 AA AA细胞外域（ECD）的牛div>牛TNFα合成。在ECD中，牛TNFα与犬，棉花大鼠，马，猫，猫，人，小鼠，猪，大鼠和恒河类TNFα共享64％-83％的序列身份。26 kDa型2型跨膜蛋白被内部组装，形成非交易的Homerotrimerers。这种复合物的结扎诱导促进淋巴细胞共刺激但减少单核细胞反应性的反向信号。 通过TACE/ADAM17对膜结合的TNFα的切割释放了55 kDa可溶性三聚体的TNFα。 tnfα的三聚体结合了无处不在的TNF RI和造血细胞受限的TNF RII，这两种细胞也表示为同二聚体。 TNFα通过控制凋亡来调节淋巴组织的发育。 它还通过诱导血管内皮细胞和巨噬细胞的激活来促进炎症反应。 TNFα是几种炎症性疾病中的关键细胞因子。 它通过对胰岛素耐药性和脂肪酸代谢的影响有助于2型糖尿病的发展。这种复合物的结扎诱导促进淋巴细胞共刺激但减少单核细胞反应性的反向信号。通过TACE/ADAM17对膜结合的TNFα的切割释放了55 kDa可溶性三聚体的TNFα。tnfα的三聚体结合了无处不在的TNF RI和造血细胞受限的TNF RII，这两种细胞也表示为同二聚体。TNFα通过控制凋亡来调节淋巴组织的发育。它还通过诱导血管内皮细胞和巨噬细胞的激活来促进炎症反应。TNFα是几种炎症性疾病中的关键细胞因子。它通过对胰岛素耐药性和脂肪酸代谢的影响有助于2型糖尿病的发展。
与纳米盘的合成生物学，以增强对受体信号的靶向和理解
该学生的总体目标是创建量身定制的超稳定膜纳米盘，以加速结构表征并生成粘合剂到整体膜蛋白。自行车疗法具有独特的技术：自行车肽将短线性肽限制在使用中央化学支架的稳定的双循环结构中。该结构赋予了强大的类似药物的特性，包括高亲和力结合和快速组织渗透，以对针对小分子或抗体疗法的靶标产生治疗剂。自行车最初是通过针对固定目标筛选数十亿个变体来选择的。此选择是可溶性蛋白或具有较大结构性外域的膜蛋白的常规方法，但对于多跨膜（Multitm）膜蛋白（尤其是离子通道和GPCR）来说，仍然是一个重大挑战。MULTITM蛋白更难表达和纯化，并且通常会失去洗涤剂中的天然构象。MULTITM蛋白代表了自行车的一些最重要的目标，因此Howarth在蛋白质技术和蛋白质工程方面的专业知识可以促进这一挑战。Howarth组创建了Spytag，这是一种与间谍蛋白质混合后形成自发异肽键的肽。每个成分由常规20氨基酸组成，并且在不同条件下反应是快速而特异的（Keeble/Howarth PNAS 2019，Keeble和Howarth，Chem SCI 2020）。纳米盘是小蛋白，可以封装整体膜蛋白，形成一个含有天然膜脂质的环。生长抑素受体。纳米散发是在与清洁剂溶解度更接近细胞环境的环境中研究溶解的膜蛋白的变化性。然而，纳米盘面临着不稳定和缺乏受控组装的挑战，这些挑战抑制了它们对许多应用的使用，包括按噬菌体显示筛选粘合剂，对粘合剂的亲和力确定和冷冻剂以了解和优化自行车结合。将Spytag/Spycatcher技术与纳米盘结合起来，可以实现纳米盘的分子内环化，增强多性蛋白质的稳定性，并生成具有可调尺寸范围的Spyring-Nanodiscs，可适应于不同的膜蛋白和复合物。在这里，我们将首先验证E. coli表达的Spyring-nanodiscs从HEK 293S细胞中捕获，该单元具有感兴趣的Multitm靶标的自行车，其文献具有隔离和已知配体的先例，例如自行车和已知配体的特征是通过生物物理或生化测定法具有亲和力和特异性。APO和配体蛋白质结构也将通过冷冻研究进行研究。然后，我们将使用异肽交联和基于结构的设计采用蛋白质工程，合并
ASTEMO建立了新公司来扩展SDV支持...
通过软件和云服务业务，为响应汽车的智能化和与云东京相关的行动性进化提供价值，2024年11月1日 - 日立·阿斯特莫（Hitachi Astemo），有限公司（以后“ astemo”）建立了Astemo Cypremos，Ltd。（以下是“ cypremos and peat efter” Companion and Apection and peating Companion and the以下是2024年的新公司，用于SDV *1并实现新的移动服务。Cypremos将通过改善与云相关的汽车智能和移动性演变来提供价值。*1：当今汽车行业的软件定义的车辆，由于自主驾驶技术的发展，连接的汽车的传播以及电气化的加速，车辆控制和功能越来越依赖于软件。随着软件的重要性急剧增加，软件开发变得越来越复杂和复杂。因此，提高工程效率和速度已成为整个行业的紧迫问题。ASTEMO作为全球大型供应商一直在车内域中提供切实的价值，其中包括软件和E/E *2体系结构，有助于实现高级车辆功能，例如自动驾驶。为了进一步加强我们对车内领域的反应并迅速响应当前的市场需求，Astemo建立了一家新公司，该公司将领导外部域名的数字工程革命。*2电气/电子作为层的0.5供应商，其广泛的系统建议功能，Astemo将利用云和通信技术通过IOV *3平台来支持SDV。该平台包括外部车域，该域是超出车辆以外的技术，可扩大功能并提高性能。*3 Cypremos的车辆Internet将通过结合最先进的数字技术，数据利用和AI技术来实现工程领域的创新。它还将利用Astemo的汽车制造知识和专业知识，这是通过与各种汽车制造商合作开发汽车内硬件和ECUS *4和AD/ADAS *5的软件来培养的。此外，Cypremos将招募高度专业化的全球人员，并与汽车制造商和全球发展合作伙伴一起，将面临在高级移动服务领域创造价值的挑战，以领导SDV时代的范式转变。*4电子控制单元 *5通过IOV平台自动驾驶/高级驾驶员援助系统，该平台结合了车内和车外域，ASTEMO和CYPREMOS将提供SDV时代所需的价值为0.5 Tier 0.5供应商，并旨在开发超越SDV和可持续增长的行动性服务的业务。，我们通过提供世界领先的先进的流动解决方案为实现可持续社会的实现和繁荣的生活做出了贡献。此外，我们旨在通过流动性来提供安全和保障，并使世界各地的人们享受更多自由和繁荣的生活。在2025年，这家新公司计划将其运营基地从横滨将其转移到东京Shibuya的Shibuya Sakura舞台，这是日本IT技术和人力资源的中心。
针对 HER 受体的癌症治疗和早期检测
人类表皮生长因子受体（HER）家族（包括EGFR或HER1、HER2、HER3和HER4）在调节细胞增殖、分化、迁移和存活方面起着重要作用。HER1-3的过度表达或不适当激活与多种癌症的发生、发展、迁移和侵袭性有关。然而，HER4的过度表达与癌症患者的存活率没有显著相关性。人们已投入大量精力研究这些HER受体的结构特征、生理功能和病理效应。过去二十年，已成功开发出三种主要类型的靶向疗法，包括抑制HER受体酪氨酸激酶活性的小分子药物、靶向这些受体细胞外域的单克隆抗体（mAb）以及结合了mAb的靶向特异性和化疗药物的高细胞毒性的抗体-药物偶联物（ADC）。尽管已经成功研发出针对 HER1-3 的疗法，但仍需要新的和多样化的癌症治疗方法来克服当前的挑战，例如出现耐药性和对 HER 表达水平低的患者缺乏疗效。HER1 已被证实是非小细胞肺癌 (NSCLC)、胶质母细胞瘤和乳腺癌中的重要致癌靶点。HER2 也被认为是多种癌症（包括乳腺癌和胃癌）的明确靶点。然而，HER1 或 HER2 靶向治疗在膀胱癌中尚未得到很好的探索。根据已发表的数据，HER1 在 75% 的原发性膀胱癌中过表达（Carlsson 等，2015），并且 HER2 在约 10% 的侵袭性膀胱癌中也被发现呈阳性（Laé 等，2010）。Chen 等人的综述。膀胱尿路上皮癌ErbB/HER受体研究及靶向治疗进展介绍了近年来针对膀胱癌HER1和HER2靶向治疗的研究和临床试验，并讨论了膀胱尿路上皮癌的全身治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等治疗方法。HER2表达水平是一个关键指标，可以预测患者是否适合接受HER2靶向治疗。在HER2低、超低和新型互补生物标志物：扩大乳腺癌HER2阳性范围的综述中，Venetis等人阐述了针对低和超低水平HER2表达乳腺癌的HER2靶向治疗的最新进展，其中包括癌症疫苗、抗体-药物偶联物和双特异性抗体。 ADC 是一种新型治疗模式，完美结合了 mAb 和细胞毒性有效载荷的理想特性，正在迅速拓展癌症靶向治疗领域。HER2 靶向 ADC 已取得显著的临床成功，与美国 FDA（食品药品监督管理局）批准的曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）和曲妥珠单抗-deruxtecan（DS-8201a）一起，