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EGFR 外显子 20 插入的晚期肺腺癌患者在接受 mobocert 治疗后出现进展，可从高剂量呋莫替尼治疗九个月中获益
在过去十年中，由于一代又一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发，表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗发生了革命性的变化 (1,2)。然而，EGFR 外显子 20 插入 (EGFR 20ins) 占所有 EGFR 突变 NSCLC 病例的约 10%，不太可能从这些已获批的 EGFR-TKI 中获益 (3)。幸运的是，针对 EGFR 20ins NSCLC 的治疗已取得重大进展 (4)。2020 年，两种新药 mobocertinib 和 amivantamab 已获批用于治疗这一特定适应症。然而，与针对典型 EGFR 突变的 EGFR-TKI 相比，这些药物的疗效相当中等，在这种情况下需要其他更有效的抗癌药物。本文介绍了一例 EGFR 20ins 晚期腺癌患者，该患者之前使用 mobocertinib 治疗失败，但从第三代 EGFR-TKI furmonertinib 的高剂量治疗中获益。该病例可能为 EGFR 20ins 的 NSCLC 患者提供一种替代治疗方法。我们根据 CARE 报告清单（可访问 https://atm.amegroups.com/article/view/10.21037/atm-22-1167/rc）撰写了以下文章。
使用基于CRISPR的设计器外显子插入
使用基因编辑技术将大型DNA片段的精确精确插入到体细胞中，以标记或修饰内源性蛋白质仍然具有挑战性。由非同源末端连接途径产生的非特异性插入/删除（Indels）使过程容易出错。此外，插入物不容易移动。在这里，我们描述了一种称为Crisp R介导的E Xon（Crispie）的方法，该方法可以使用基于CRISPR/CAS9的编辑精确，可逆地标记内源性蛋白质。crispie插入了设计器供体模块，该模块由编码内含子序列的蛋白质序列的外显子组成，并将其内含子序列置于目标基因的内含子位置。插入连接处的Indels将被剪接，而mRNA几乎没有错误。我们使用Crispie在体内在哺乳动物神经元中荧光标记内源性蛋白，并以前未能达到的效率。我们证明了此方法广泛适用，并且以后可以轻易删除插入物。Crispie允许具有高保真，效率和灵活性的蛋白质序列插入。
tepotinib的疗效和安全性外显子14 ...
DNA甲基化改变已经与癌症有关，它们在治疗和诊断方面的有用性鼓励了对人类表观基因组的研究。几项生物标志物研究的重点是单独识别癌症类型，但共同的癌症和多层标记仍未得到解决。我们使用癌症基因组图集（TCGA）研究了14种不同癌症类型的基因组 - 宽甲基化蛋白酶，并开发了一种三步计算方法来选择候选生物标志物CpG位点。总共发现了1991年的泛伴侣，在75至1803年之间，发现了癌症特定于差异化的甲基化的CpG位点。在如此大的规模上也是第一次发现了差异化甲基化的块和区域。通过三步计算方法，从这些位点确定了四个泛伴奏CpG标记的组合，并经过外部验证（AUC = 0.90），在跨肿瘤阶段保持可比的性能。此外，确定了20种肿瘤特异性CPG标记物并组成了最终类型的特殊预测模型，这些模型可以准确地区分肿瘤类型（AUC = 0.87 - 0.99）。我们的研究强调了甲基体作为癌症生物标志物的丰富来源的力量，而我们确定的签名为在更广泛的基因组量表上使用癌症机制的新资源提供了新的资源，并在新的微型侵入性癌症检测分析的背景下具有强大的适用性。
通过碱基编辑环化外显子的反向剪接位点敲除环状RNA
引言与连接上游 5′ 剪接位点 (ss) 和下游 3′ ss 的经典剪接不同，反向剪接将下游 5′ 反向剪接位点 (bss) 与上游 3′ bss 连接，产生共价闭合的环状 RNA (circRNA) [1-7]。尽管反向剪接的加工方式不利，但它由与经典剪接相同的剪接体机制催化 [8-10]，表明它们之间存在直接竞争 [11]。此外，反向剪接也受顺式元件和反式因子的严格调控 [10,12-16]，导致 circRNA 在所检测的广泛细胞系、组织和物种中呈现时空表达 [17-25]。越来越多的证据表明，circRNA 表达失调与人类疾病有关，如癌症 [ 26 – 29 ]、系统性红斑狼疮 [ 30 ] 和神经元变性 [ 31 , 32 ]，表明它们在生理和病理条件下都发挥着潜在作用 [ 1 , 2 , 5 ]。从机制上讲，大多数 circRNA 位于细胞质中，有些被发现充当 miRNA 或蛋白质的诱饵 [ 12 , 15 , 19 , 22 , 30 , 32 , 33 ]。尽管如此，大多数 circRNA 的生物学意义仍未被充分探索，部分原因是其功能研究方法有限，例如 DNA 水平上的 circRNA 敲除 (KO)。例如，CRISPR/Cas9 基因组编辑去除了
腺嘌呤碱基编辑介导的外显子跳跃在培养猪细胞中诱导基因敲除
在存在原间隔区相邻基序 (PAM) 序列的情况下，ABE 可用于将猪基因组中特定位置的 A·T 转换为 G·C，从而模拟单碱基突变引起的遗传疾病（Anzalone 等人，2020 年；Porto 等人，2020 年）。然而，基因敲除需要将起始密码子 ATG 转换为 GTG（或将 ATG 转换为
全外显子组测序和 CRISPR 的联合使用...
1 法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学先进生物科学研究所、INSERM U1209、CNRS UMR 5309、38000 格勒诺布尔、不孕症遗传学表观遗传学和治疗团队； EXT-CCazin@chu-grenoble.fr（抄送）； corinne.loeuillet@univ-grenoble-alpes.fr （法语）； christophe.arnoult@univ-grenoble-alpes.fr（加拿大）； PRay@chu-grenoble.fr (PFR) 2 UM GI-DPI, CHU Grenoble Alpes, 38000 格勒诺布尔, 法国； ilordey@chu-grenoble.fr 3 日内瓦大学医学院遗传医学与发展系，CH-1211 Genève 4，瑞士； Yasmine.NEIRIJNCK@univ-cotedazur.fr（YN）； Lydia.Wehrli@unige.ch （LW）; Francoise.Kuhne@unige.ch （FK）; Serge.Nef@unige.ch (SN) 4 突尼斯医疗援助中心，Polyclinique les Jasmins，Centre Urbain Nord，突尼斯 1003； fourati_selima@yahoo.fr（SFBM）； aminbouker@gmail.com （AB）; raoudha.zouari@cliniquelesjasmins.com.tn (RZ) 5 TIMC-IMAG，CNRS 和格勒诺布尔阿尔卑斯大学，38000 格勒诺布尔，法国； Nicolas.Thierry-Mieg@univ-grenoble-alpes.fr * 通信地址：ZEKherraf@chu-grenoble.fr;电话：+33-(0)4-7676-8303
聚焦阿米凡他单抗 (JNJ-61186372) 治疗 EGFR 外显子 20 插入阳性非小细胞肺癌
摘要：具有致敏致癌驱动突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者已从靶向治疗中获得了临床益处。EGFR 突变组成性激活信号通路，导致促生存和抗凋亡信号。经典的致敏 EGFR 突变，例如外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 点突变，对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好。另一方面，在 4-12% 的 EGFR 突变 NSCLC 中观察到 EGFR 外显子 20 同框插入，并且对 TKI 靶向治疗具有耐药性。2021 年 5 月，美国联邦药品管理局 (FDA) 加速批准了阿米凡他单抗 (Rybrevant) 用于接受铂类化疗后 EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。在这里，我们讨论阿米凡他单抗的特性、临床试验结果以及 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC 患者的治疗。关键词：阿米凡他单抗、表皮生长因子受体、间充质上皮转化因子、MET、非小细胞肺癌、酪氨酸激酶抑制剂
精确校正Duchenne肌肉营养不良外显子缺失突变通过基础和Prime编辑
摘要：Virtus项目旨在创建一个虚拟电厂（VPP）的原型，该原型协调电力系统的分布式能源（DERS），并为系统运营商和电力市场的各个参与者提供服务，并特别关注工业部门代理商。VPP将能够管理大量的DER，并模拟现实的工厂，组件和市场数据，以研究不同的运营条件以及平衡市场（BM）政策变化的未来影响。本文描述了项目的目的，提出的框架的一般结构及其优化和仿真模块。然后，我们评估优化模块的可扩展性，旨在为系统操作员提供最大可能的功能，从而利用VPP的仿真模块。
pontocerebellar垂体下面板序列分析和外显子级缺失/重复测试19个基因面板基因列表ampd2，cask，chmp1a*，exos
pontocerebellar促发育不足序列序列分析和外显子级缺失/重复测试19个基因面板基因列表ampd2，cask，chmp1a*，exosc3，exosc3，ophn1，rars2，rars2，rars2，rars2，reln，reln，reln，sepsecs，sepsecs，sepsecs，sepsecs，sepsecs，tsen2，tsen2，tsen15，tsen1111a11a11a11a11a11a， TUBB2B，TUBB3，VLDLR，VPS53，VRK1 *只能检测到CHMP1A和TUBA1A基因临床特征Pontocerebellar低位症（PCH）的大删除/复制，这是一种罕见的疾病，是一种罕见的疾病，影响了ventral Pons and Cerebellum，两种结构，在两个结构中都在linea中发挥了相同的发育。PCH在大多数情况下都有胎儿发作，并且似乎是由于发育缺陷和小脑的进行性萎缩的结合而引起的。1-4由于子宫内发作和PON的参与，PCH可以与其他异常小脑发育障碍区分开，这些异常是由于产前感染，血管异常，退行性疾病，退化性疾病，或代谢异常而引起的。 PCH有三种主要类型。 1型PCH是一种婴儿致死型，会影响脊髓中的前角细胞，并引起脊柱肌肉萎缩，肌张力低下，染色和小头畸形。 2型PCH显示了脊柱运动神经元的保留，其特征是发育延迟，语言障碍，吞咽困难，进行性小头畸形和肌张力障碍或唱片。 在2型PCH中，还可以看到滋补性持续性癫痫发作，呼吸异常，低血压，共济失调和眼动异常。 4型PCH与2型PCH相似但更严重，受影响的儿童患有染色，严重的广泛性克隆和呼吸衰竭，导致新生儿时期死亡。1-4由于子宫内发作和PON的参与，PCH可以与其他异常小脑发育障碍区分开，这些异常是由于产前感染，血管异常，退行性疾病，退化性疾病，或代谢异常而引起的。PCH有三种主要类型。1型PCH是一种婴儿致死型，会影响脊髓中的前角细胞，并引起脊柱肌肉萎缩，肌张力低下，染色和小头畸形。2型PCH显示了脊柱运动神经元的保留，其特征是发育延迟，语言障碍，吞咽困难，进行性小头畸形和肌张力障碍或唱片。滋补性持续性癫痫发作，呼吸异常，低血压，共济失调和眼动异常。4型PCH与2型PCH相似但更严重，受影响的儿童患有染色，严重的广泛性克隆和呼吸衰竭，导致新生儿时期死亡。其他形式的PCH极为罕见，除了小脑发育不全外，还包括可变的临床体征。在PCH的鉴别诊断中，经常考虑小脑发育不全疾病。这些可能包括X连接的小脑发育不全疾病，而无需一致的POS参与，这也可以伴随着智力障碍（XLID），肌畸形，小头畸形和癫痫病。此外，常染色体显性微管蛋白相关的疾病存在多种脑畸形，包括小脑发育不全，是由异常的神经元迁移，分化和轴突指导引起的。5-7遗传学尚不清楚PCH的发生率。 这组疾病表现为常染色体主导，隐性或X连接的主要特征。 神经放射学表现，发病年龄和随附的临床体征通常足够不同，以允许PCH类型的临床分类并与分子诊断相关。 1-4 PCH尽管存在遗传异质性，但通常表现为真正的门德尔特征，但目前的文献表明，由于某些基因中的致病变异，可以看到临床异质性。 GenEDX的pontocerebellar发育不全面板包括对18个基因的测序和缺失/重复分析。 这些基因编码各种蛋白质，包括涉及微管组装的蛋白质（TUBB基因），转移RNA剪接蛋白复合物（TSEN基因）的成分以及负责所有线粒体蛋白（RARS2）翻译的转移RNA合成酶。 在Illumina平台上同时对富集的目标同时测序。5-7遗传学尚不清楚PCH的发生率。这组疾病表现为常染色体主导，隐性或X连接的主要特征。神经放射学表现，发病年龄和随附的临床体征通常足够不同，以允许PCH类型的临床分类并与分子诊断相关。1-4 PCH尽管存在遗传异质性，但通常表现为真正的门德尔特征，但目前的文献表明，由于某些基因中的致病变异，可以看到临床异质性。GenEDX的pontocerebellar发育不全面板包括对18个基因的测序和缺失/重复分析。这些基因编码各种蛋白质，包括涉及微管组装的蛋白质（TUBB基因），转移RNA剪接蛋白复合物（TSEN基因）的成分以及负责所有线粒体蛋白（RARS2）翻译的转移RNA合成酶。在Illumina平台上同时对富集的目标同时测序。使用来自提交样品的基因组DNA，该面板上基因的完整编码区域和剪接位点连接的测试方法富含GenEDX开发的专有靶向捕获系统，用于使用CNV调用（NGS-CNV）进行下一代测序。双向序列读取是基于NCBI refSEQ转录本的参考序列组装并对齐的，并且人类基因组构建了GRCH37/UCSC HG19。基因特异性过滤后，分析数据以识别涉及编码
通过基础编辑循环外显子的后剪接位点敲除circrnas
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本于2021年8月6日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.08.05.455347 doi：biorxiv Preprint