Zeste同源2(EZH2)的增强子是催化H3K27me3的开发中的重要转化调节剂。EZH2在心外膜发育中的作用仍然未知。在这项研究中,我们表明EZH2在人和小鼠心脏发育过程中都在心外膜细胞中表达。EZH2心外膜缺失导致心外膜细胞迁移,肌肉拨动发育不全和缺陷的冠状动脉丛发育,导致胚胎致死性。通过使用RNA测序,我们确定了EZH2在心脏发育过程中控制了心外膜细胞中金属蛋白酶3(TIMP3)的组织抑制剂的转录。功能丧失的研究表明,EZH2心外膜细胞通过抑制TIMP3表达来迁移。我们还发现,心外膜EZH2表达 - 诱导的TIMP3上调节会导致质谱法中胚胎心肌的细胞外基质重建。总而言之,我们的结果表明,心外膜细胞迁移需要EZH2,因为它阻断了Timp3转录,这对于心脏发育至关重要。我们的研究提供了对EZH2在细胞迁移和心外膜发育中的功能的新见解。
妊娠期肺动脉高压的死亡率为 25%–56%。肺动脉高压是该群体中发病率最高的疾病,尤其是在年轻女性中。尽管有明确的建议避免怀孕,但某些患者群体在妊娠晚期才被诊断出患有该疾病。虽然妊娠早期右心室衰竭通常不严重,但在妊娠晚期可能会更严重。目前的证据表明,对于该特定群体的产前、围产期和产后各阶段的管理和严重预防措施尚未达成共识。应由多学科团队制定针对肺动脉高压的药物、分娩方式、麻醉类型和一些注意事项,以提高产妇和胎儿的存活机会。围产期和产后阶段因心脏代偿功能失调而突然发生的循环衰竭是有害的,应考虑使用体外膜氧合等机械支持来缓解血流动力学并延长心脏恢复时间。我们的综述旨在解释肺动脉高压的病理生理学,并总结妊娠各阶段关键管理和预防措施的当前证据。
脂质转移蛋白 (LTP) 最初被发现为促进体外膜双层之间脂质运输的细胞质因子。从那时起,许多 LTP 已从细菌、植物、酵母和哺乳动物中分离出来,并在无细胞系统和完整细胞中得到了广泛的研究。LTP 领域的一个重大进展与细胞内膜接触位点 (MCS) 的发现有关,细胞内膜接触位点是内质网 (ER) 和其他细胞膜之间的小细胞质间隙,它们加速了 LTP 的脂质转移。由于 LTP 调节细胞膜内脂质的分布,并且许多脂质种类在控制细胞存活、增殖和迁移的关键信号通路中发挥作用,因此 LTP 与癌症相关的信号转导级联有关。越来越多的证据表明 LTP 在癌症进展和转移中发挥着重要作用。本综述描述了不同的 LTP 以及 MCS 如何导致细胞转化和恶性表型,并讨论了“异常”MCS 如何与人类肿瘤发生相关。
图 1:A) 由金属节点和有机配体组成的金属有机骨架的简化示意图,可在各个方向无限扩展。B) 说明了 ZIF-8 的晶体超结构。C) 合成过程的概念化表明,在与 Zn 2+ 和 2-甲基咪唑 (HMIM) 孵育后,大肠杆菌外膜表面可以启动 ZIF-8 在膜结合生物大分子上和周围的生长。D) ZIF 封装的 UPEC 菌株 CFT073 (CFT@ZIF) 的扫描电子显微照片(左),可在 pH 为 5 的乙酸钠缓冲液 (AB) 中轻轻取出以露出整个细菌,如透射电子显微照片(右)所示。白色比例尺为 1 µm,白色箭头表示自由的 ZIF 晶体。E) CFT@ZIF 与原始/空 ZIF-8 的粉末 X 射线衍射比较,显示测量数据与原始 ZIF-8 的模拟 PXRD 光谱相匹配。 F)细菌生长试验表明,CFT@ZIF 在剥离后无法存活,类似于福尔马林固定或热处理,可用作灭活细菌的方法。虚线表示检测限为 100 CFU/mL。
中心体是无膜细胞器,通过充当Mi-Crotubule组织中心来策划各种生物学功能。在这里,我们报告说,caspase-2驱动的细胞凋亡是在失败的cy- Tokinesis失败的血细胞中引起的,并且需要额外的中心体来触发这种细胞死亡。caspase-2的激活取决于Piddosome多蛋白复合物,而PIDD1在额外的中心体上的启动对于途径激活是必需的。因此,其中心体适配器ANKRD26的损失允许细胞存活和无限制的多酶化,以响应细胞因子衰竭。从机械上讲,细胞死亡是通过caspase-2介导的Bcl2家族蛋白出价的加工来开始线粒体上游的,驱动Bax/Bak依赖性的线粒体外膜透化(MOMP)。值得注意的是,竞标细胞通过参与caspase-2引发的p53依赖性促凋亡转录反应来实现凋亡。始终如一,出价和MDM2作为共享caspase-2底物的作用,而竞标受到动力学偏爱。我们的发现证明了中心体的lim-通过诱导piddosome驱动的线粒体细胞凋亡,以避免避免致病性的多倍体化事件,从而通过其自身的外部重复。
摘要具有早期妊娠年龄的早产新生儿,合并症,例如支气管肺发育不良,早产性视网膜病变,神经元发育延迟,肠道损伤,骨质骨质减少症和属于肠胃外养营养 - 相关的肝脏疾病变得更加普遍。这是一个大量审议和研究以确定缓解策略的话题。我们分别探索每种疾病的营养方法和风险因素,即使某些策略可能由于类似的疾病机制而重叠。这些条件对早产新生儿具有持久的影响,呼吁对实用和可调干预措施进行持续评估。最近的研究阐明了营养优化用于预防支气管肺发育不良,早产性视网膜病,神经元发育,肠道损伤,骨质骨质减少症和肠胃外膜营养 - 相关肝病的实用性。具体来说,已证明氨基酸,脂质,母乳和维生素A,D和E可以有效减轻这些常见的病毒性感情早产的风险。需要进一步的研究来鉴定针对不同妊娠年龄和高风险人群必不可少的大量营养素,维生素和矿物质的靶向范围。
在2024年,他在细菌优先病原体清单中增加了多种多药(MDR)革兰氏阴性细菌,并且MDR革兰氏阴性细菌的持续增加对公共卫生构成了严重威胁。尿苷二磷酸-3- O-(羟基羟基酯) - N-乙酰基葡萄糖胺脱乙酰基酶(LPXC)是与锌离子辅助的金属酶,这是外膜lipid lipid a in Gram conteria的合成的关键酶。LPXC在不同的革兰氏阴性细菌中是高度保守的,并且是同源的,这使LPXC成为对抗多药抗革兰氏阴性细菌的有希望的靶标。自芳唑啉LPXC抑制剂L-573,655的首次报道以来,已经合成和测试了大量针对革兰氏阴性细菌的小分子LPXC抑制剂,例如TU-514,CHIR-090,ACHN-975和TP0586532。但是,只有ACHN-975进入临床I期试验,并且由于安全问题而停产,到目前为止,尚无LPXC抑制剂。本文主要集中于过去10年中小分子LPXC抑制剂的结构优化,构象关系和动物毒性,尤其是在过去的5年中,以便为LPXC抑制剂的发展和临床研究提供思想。
摘要 机械循环支持 (MCS) 是指一系列用于治疗心力衰竭的辅助循环的救援设备,包括静脉动脉体外膜氧合 (VA-ECMO) 和心室辅助装置 (VAD)。本综述旨在评估从目前被认为具有扩大标准且接受 MCS 的脑死亡供体获取的肝脏的移植结果。我们确定了 22 份记录(17 份关于 VA-ECMO,5 份关于 VAD),其中大多数(68.2%)为病例报告。我们仅当各研究结果报告一致时才进行荟萃分析;否则,我们将通过叙述综合来说明结果。共报告了 156 例肝移植 (LT),其中 VA-ECMO 在供体中启动,目的是复苏或作为捐献的桥梁。在大多数研究中,早期移植物存活率接近 100%。原发性无功能的总发生率为 1%(95% CI:0 – 3%)。据报道,只有三例 VAD 供体肝移植成功。应特别注意心脏病史、生化测试和影像学以及 MCS 参数,以确定移植物是否适合移植。尽管该领域还需要进一步分析,但本综述的结果主张更系统地考虑 MCS 上的脑死亡患者作为潜在的肝脏供体。
在大多数真核物种中保留一个单独的基因组,鉴于受限的mtDNA损伤和复制质量控制机制。潜在的解释是,将减少的线粒体基因组保留为部分作用,以作为将线粒体完整性与细胞其余部分传达的一种手段。由于线粒体核酸是高度免疫抗肺的,因此严格控制并保留在线粒体双子膜系统中。,在许多情况下,已经发现线粒体会通过激活CGAS,RIG-I-like受体和Toll-Liel-like受体3,7,8的核酸受体的激活来释放其核酸的编程释放,以驱动炎症信号传导级联反应,这导致了干扰素β释放和抗病毒信号。此外,核酸释放还诱导炎症体激活触发孔隙蛋白D孔的形成,凋亡和白介素-1β释放。虽然早期在线粒体核酸作为主要集中在mtDNA上的炎症驱动因素时,现在已经很明显线粒体可以在不同条件下释放单链(SS-)和双链(DS-)RNA。已经发现核酸的编程释放是通过Bak-Bax介导的线粒体疝发生的,即固定在线粒体外膜的Gasdermin孔,
抗凋亡 B 细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2) 家族成员是细胞凋亡内在途径的顶端调节器,通过与促凋亡对应物相互作用来协调线粒体外膜通透化 (MOMP)。抗凋亡 Bcl-2 家族蛋白的过度表达与多种癌症的治疗耐药性和不良预后有关。在抗凋亡 Bcl-2 家族成员中,据报道,促生存的髓系细胞白血病-1 (Mcl-1) 在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中均以过度表达为主,这导致治疗耐药性和不良预后,因此使其成为潜在的可用药靶点。Mcl-1 的独特结构及其复杂的调节机制使其成为一种自适应的促生存开关,可确保肿瘤细胞在治疗干预下存活。本综述重点介绍肿瘤细胞为维持持续升高的 Mcl-1 水平而采用的多种机制,以及高 Mcl-1 水平如何导致传统疗法和靶向疗法的耐药性。此外,我们还讨论了 Mcl-1 靶向治疗的最新发展以及设计新型 Mcl-1 抑制剂所面临的潜在挑战和考虑因素。