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使用贝叶斯多模型推理的系统生物学模型中的确定性
数学模型对于研究细胞内信号网络的结构和行为而言是必不可少的。一种常见的建模方法是开发一个方程式的系统，该方程式使用近似值和简化假设编码已知生物学。结果，相同的信号通路可以由多个模型表示，每个模型都有其基础假设集，这为模型选择打开了挑战，并降低了模型预测中的确定性。在这里，我们使用贝叶斯多模型推断来开发一个框架以提高系统生物学模型的确定性。使用细胞外调节激酶（ERK）路径的模型，我们首先表明多模型推理会增加预测性的确定性，并产生预测因子，这些预测因子对一组可用模型的变化具有良好的变化。然后，我们表明，使用多模型推断做出的预测可以通过减少测量持续时间和减少样本量来引入的数据不确定性。最后，我们使用多模型推理来识别一个新模型，以实验测量的亚细胞位置特异性ERK活性动力学。总而言之，我们的框架突出了多模型推断，作为提高细胞内信号传导活性预测确定性的纪律方法。
pDGFR在PDGF-BB/PDGFR信号途径中确实以时间方式调整骨的发生
血小板衍生的生长因子Bb（PDGF-BB）/血小板衍生的生长因子受体β（PDGFR-β）途径通常被视为促进骨生成的重要途径；但是，最近的研究表明，其在成骨中的作用是有争议的。关于该途径在骨骼愈合的3个阶段的差异功能，我们假设对PDGF-BB/ PDGFR-β途径的时间抑制可能会改变骨骼干细胞和祖细胞的增殖/分化平衡，向成骨谱系的增殖/分化平衡，从而改善了骨骼骨骼的改善。我们首先验证了在成骨诱导后期抑制PDGFR-β可以有效增强对成骨细胞的分化。当通过生物材料介导的临界骨缺损愈合的后期，当PDGFR-β途径阻断PDGFR-β途径时，在体内也复制了这种作用。此外，我们发现这种PDGFR-β抑制剂引起的骨骼愈合在腹膜内进行管理时也没有脚手架植入，也是有效的。从机械上讲，及时抑制PDGFR-β的细胞外调节蛋白激酶1/2途径，通过上调SMAD诱导骨生成的Smad相关产物，将骨骼茎和祖细胞的增殖/分化平衡转移到骨生成的产物中。这项研究提供了对PDGFR-β途径使用的最新了解，并在骨修复领域提供了新的洞察作用途径和新型的治疗方法。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。