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复发性多形性胶质母细胞瘤治疗的最新进展
摘要背景胶质母细胞瘤是侵袭性最强、扩散最广的原发性脑肿瘤。即使接受了所有主要标准治疗，复发仍然几乎普遍。本文旨在回顾文献并更新复发性胶质母细胞瘤患者的标准治疗策略。方法在 PubMed central、Medline 和 Embase 数据库中以“复发性胶质母细胞瘤及其治疗”为搜索词进行系统搜索，以查找截至 2020 年 12 月发表的有关该主题的所有文章。综述包括同行评审的原创文章、临床试验、评论文章以及标题和摘要中的关键词。结果在搜索的 513 篇文章中，经过资格筛选后，73 篇被纳入本综述。分析数据后，大多数研究报告再次手术后的中位总生存期 (OS) 为 5.9 至 11.4 个月，未再次手术的中位总生存期 (OS) 为 4.7 至 7.6 个月。立体定向放射外科 (SRS) 和分次立体定向放射治疗 (FSRT) 的再次放射治疗导致中位 OS 分别为 10.2 个月（范围：7.0 - 12 个月）和 9.8 个月（范围：7.5 - 11.0 个月）。SRS 后发现 16.6%（范围：0 - 24.4%）的患者出现放射性坏死。亚硝脲 (卡莫司汀)、贝伐单抗和替莫唑胺 (TMZ) 等化疗药物再次治疗导致中位 OS 分别为 5.1 - 7.5、6.5 - 9.2 和 5.1 - 13.0 个月，6 个月无进展生存期 (PFS-6) 分别为 13 - 17.5%、25 - 42.6% 和 23 - 58.3%。使用表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂可使 OS 中位数达到 2.0 至 3.0 个月，PFS-6 为 13%。结论虽然复发性胶质母细胞瘤仍然是一种普遍导致死亡的致命疾病，但文献表明，一部分患者可能受益于最大限度的治疗努力。
酪氨酸激酶抑制剂治疗多形性胶质母细胞瘤
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种死亡率很高的恶性脑肿瘤。由于其侵袭性、异质性和不完全切除，治疗非常具有挑战性。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 等靶向疗法在 GBM 治疗中具有巨大潜力，然而，它们的疗效主要受到血脑屏障 (BBB) 存在导致的脑分布不良的限制。本综述重点介绍了 TKI 在 GBM 治疗中的潜力，并深入了解了 TKI 在 GBM 中的临床试验失败的原因，尽管它在治疗其他类型的癌症方面取得了成功。主要部分致力于使用有前景的药物输送策略对脑肿瘤进行靶向输送。使用脑靶向输送策略可以帮助提高 TKI 在 GBM 中的疗效。在用于绕过或穿过 BBB 的各种药物输送方法中，利用纳米载体是一种有前景的策略，可以增强 TKI 的药代动力学特性并克服其局限性。这是因为它们具有诸多优势，例如能够穿过血脑屏障、药物在循环中的化学稳定性、被动或主动靶向肿瘤、调节药物从载体中的释放、以及可以通过非侵入性鼻内途径给药。
GlioMod：利用深度编码器-解码器网络进行时空感知的多形性胶质母细胞瘤肿瘤生长建模
多形性胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤，由于其侵袭性生长动力学，其存活率是所有人类癌症中最低的。这些动力学导致复发性肿瘤袋隐藏在医学影像之外，而标准的放射治疗和手术边缘无法覆盖这些肿瘤袋。通过偏微分方程 (PDE) 对肿瘤生长进行数学建模是众所周知的；然而，由于运行时间长、患者间解剖差异大以及忽略患者当前肿瘤的初始条件，它仍未在临床实践中采用。本研究提出了一种多形性胶质母细胞瘤肿瘤演化模型 GlioMod，旨在学习肿瘤浓度和大脑几何形状的时空特征，以制定个性化治疗计划。使用基于 PDE 的建模，从真实患者解剖结构生成 6,000 个合成肿瘤的数据集。我们的模型采用图像到图像回归，使用一种新颖的编码器-解码器架构来预测未来状态下的肿瘤浓度。 GlioMod 的测试是模拟肿瘤生长和重建患者解剖结构，在 900 对未见脑几何结构上与 PDE 求解的未来肿瘤浓度相对应。我们证明，通过神经建模实现的时空背景可以产生针对患者个性化的肿瘤演化预测，并且仍然可以推广到未见解剖结构。其性能在三个方面衡量：(1) 回归误差率、(2) 定量和定性组织一致性，以及 (3) 与最先进的数值求解器相比的运行时间。结果表明，GlioMod 可以高精度地预测肿瘤生长，速度提高了 2 个数量级，因此适合临床使用。GlioMod 是一个开源软件包，其中包括我们研究中从患者生成的合成肿瘤数据。
术后多形性胶质母细胞瘤分割及不确定性估计
术后多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的分割对于肿瘤治疗场 (TTFields) 治疗规划和其他临床应用至关重要。最近开发的用于术前 GBM 分割的方法在术后 GBM MRI 扫描中表现不佳。在本文中，我们提出了一种用于术后患者 GBM 分割的方法。我们的方法在目标函数中结合了一组分割网络和 Kullback-Leibler 散度一致性得分，以估计预测标签不确定性并应对噪声标签和观察者间差异。此外，我们的方法整合了手术类型并计算非肿瘤组织轮廓以自动分割肿瘤。我们在接受 TTFields 治疗的 340 次增强 T1 MRI 扫描数据集上训练和验证了我们的方法（270 次扫描用于训练，70 次扫描用于测试）。为了进行验证，我们开发了一个使用不确定性图和分割结果的工具。我们的工具可以对组织进行可视化和快速编辑，以根据用户偏好改善结果。三位医生在 12 次不同的 MRI 扫描中审查并评分了我们的分割和编辑工具。验证集平均 (SD) Dice 分数分别为整个肿瘤、切除、坏死核心和增强组织的 0.81 (0.11)、0.71 (0.24)、0.64 (0.25) 和 0.68 (0.19)。医生将 72% 的分割 GBM 评为可用于治疗计划或更好。另外 22% 可以在合理的时间内手动编辑以获得临床上可接受的结果。根据这些结果，提出的 GBM 分割方法可以集成到 TTFields 治疗计划软件中，以缩短计划过程。总而言之，我们通过手术类型、解剖信息和不确定性可视化扩展了最先进的术前 GBM 分割方法，以促进 TTFields 治疗计划中术后 GBM 的临床可行分割。
纳米材料在多形性胶质母细胞瘤诊断中的进展：简要综述
用于诊断的纳米材料的开发使得预后和结果更加精确。使用具有不同分子组成的纳米材料的无机、有机或混合纳米粒子，如量子点、细胞外囊泡系统等，已被广泛探索作为克服血脑屏障、靶向脑组织和肿瘤的更好策略。多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的原发性肿瘤，预后短暂且确定。早期检测的延迟被认为是设计出一种精确、有效且预后最乐观的治疗方法的关键挑战。因此，本篇小型评论重点讨论了最近在文献中提出的关于纳米结构的使用、设计和应用在 GBM 诊断中的不同策略。
MGMT 和全基因组 DNA 甲基化对多形性胶质母细胞瘤诊断、预后和治疗的影响
1 CEINGE-Advanced Biotechnologies，Via G. Salvatore 486, 80145 Napoli，意大利； dellamonica@ceinge.unina.it（RDM）；mariella.cuomo@unina.it（MC）；buonaiutom@ceinge.unina.it（MB）；costabile@ceinge.unina.it（DC）2 那波利费德里科二世大学分子医学和医学生物技术系，Via S. Pansini 5, 80131 Napoli，意大利 3 SEMM-欧洲分子医学学院，那波利费德里科二世大学，Via G. Salvatore 486, 80145 Napoli，意大利 4 那波利费德里科二世大学病理学系，Via S. Pansini 5, 80131 Napoli，意大利； aduanahmed.franca@unina.it (RAF); marialaura.delbasso@unina.it (MDBDC) 5 神经外科科室，“Ospedale del Mare”医院，Via E. Russo 11, 80147 Napoli，意大利；giuseppecatapano@libero.it 6 意大利国家研究委员会实验内分泌和肿瘤学研究所“G. Salvatore”，Via S. Pansini 5, 80131 Napoli，意大利 * 通讯地址：chiariot@unina.it (LC); visconti@unina.it (RV)
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
雄性大鼠脑组织中元素分布的改变可作为多形性胶质母细胞瘤生长的预测指标——使用 SR-XRF 显微镜进行研究
1 波兰 AGH 科技大学物理与应用计算机科学学院，Al. Mickiewicz 30, 30-059 克拉科夫；Karolina.Planeta@fis.agh.edu.pl（KP）；Natalia.Janik-Olchawa@fis.agh.edu.pl（NJ-O.）2 波兰雅盖隆大学动物学和生物医学研究所，Golebia 24, 31-007 克拉科夫；Zuzanna.Setkowicz-Janeczko@uj.edu.pl（ZS）；K.Janeczko@uj.edu.pl（KJ）3 卡尔斯鲁厄理工学院同步辐射应用实验室，Kaiserstr. 12, D-76131 卡尔斯鲁厄，德国；Czyzycki@kit.edu（MC）； Tilo.Baumbach@kit.edu (TB) 4 雅盖隆大学生物化学生物物理与生物技术学院，Golebia 24, 31-007 克拉科夫，波兰；Damian.Ryszawy@uj.edu.pl 5 卡尔斯鲁厄理工学院光子科学与同步辐射研究所，Hermann-von-Helmholtz-Platz 1, D-76344 Eggenstein-Leopoldshafen，德国；R.Simon@kit.edu * 通讯地址：Joanna.Chwiej@fis.agh.edu.pl † 上述作者对本研究贡献相同。‡ 作者遗憾地宣布，年轻的科学家、我们的好朋友 Damian Ryszawy 在本文最终准备好之前突然去世。
Rapalink-1 和羟氯喹通过诱导细胞凋亡在未分化多形性肉瘤中表现出附加作用
摘要。背景/目的：晚期未分化多形性肉瘤 (UPS) 预后不良，很少有治疗方法可以改善总体生存率。最近，第三代哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 激酶抑制剂 Rapalink-1 已被开发并被证明对其他肿瘤有效。然而，mTOR 抑制剂已被证明会诱导自噬和对抗癌药物的耐药性。本研究旨在研究 Rapalink-1 与自噬抑制剂的抗肿瘤作用。材料和方法：通过细胞活力分析、蛋白质印迹、流式细胞术和免疫荧光检查 Rapalink-1 和/或羟氯喹在三种 UPS 细胞系中的抗肿瘤作用。结果：Rapalink-1 降低细胞增殖并抑制 PI3K/mTOR 通路。 Rapalink-1与羟氯喹联合治疗比单独使用Rapalink-1治疗增强了抗肿瘤效果，因为Rapalink-1通过阻断mTOR抑制剂的自噬诱导作用而增强。结论：Rapalink-1与羟氯喹联合治疗可作为治疗UPS的潜在药物。
CRISPR-CAS9技术在基因组编辑中的应用在胶质母细胞瘤多形中
摘要：胶质母细胞瘤多形（GBM）是脑和脊髓的侵略性恶性肿瘤，预期寿命差。GBM患者的生存能力较低，部分可以归因于其异质性，并且存在多种遗传改变，从而导致肿瘤快速生长和对常规治疗的耐药性。群集定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）-CRISPR相关（CAS）核酸酶9（CRISPR-CAS9）系统是一种经济高效且可靠的基因编辑技术，可在癌症研究中广泛使用。它导致了调节自噬，血管生成和入侵的各种癌基因的新发现，并在包括GBM在内的各种恶性肿瘤的发病机理中起重要作用。在这篇评论文章中，我们首先描述了CRISPR-CAS9基因组编辑的原理和方法。第二，我们总结了CRISPR-CAS9的当前知识和主要应用，以识别和修改GBM标志的遗传调节剂。最后，我们阐明了当前的CRISPR-CAS9技术在GBMFILD和未来观点中的主要局限性。CRISPR-CAS9基因组编辑有助于识别GBM标志的新型编码和非编码转录调节剂，尤其是体外，而使用体内系统的工作需要进一步研究。