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World File Search System多核糖体
DNA/多核糖体相分离和细胞宽度限制将大肠杆菌中的核苷分离与细胞生长联系起来
。CC-BY 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 10 月 22 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.10.08.617237 doi：bioRxiv 预印本
mRNA：向医学传递信息
• 细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白 (CPEB1) • 与 3'UTR、CPSF 中富含 A/U 的 CPE 相互作用 • PARN（多聚腺苷酸核酸酶）和 Gld2（多聚腺苷酸聚合酶）的酶活性相反 • Aurora A 对 CPEB1 的磷酸化释放 PARN，Gld2 活性占主导地位 • PABPC1 关联、多核糖体（帽子相互作用）和翻译激活
使用深度学习优化 5'UTR 以进行 mRNA 传递基因编辑
摘要：mRNA 疗法正在彻底改变制药行业，但仍然缺乏优化一级序列以增加表达的方法。在这里，我们使用深度学习设计 5'UTR 以实现高效的 mRNA 翻译。我们对三种细胞类型的完全或部分随机 5'UTR 文库进行多核糖体分析，发现 UTR 性能在细胞类型之间高度相关。我们在所有数据集上训练模型，并使用它们指导使用梯度下降和生成神经网络设计高性能 5'UTR。我们通过实验测试了设计的 5'UTR 与编码 megaTALTM 基因编辑酶的 mRNA，用于两种不同的基因靶标和两种不同的细胞系。我们发现设计的 5'UTR 支持强大的基因编辑活动。编辑效率与细胞类型和基因靶标相关，尽管表现最佳的 UTR 特定于一种货物和细胞类型。我们的结果突出了基于模型的序列设计用于 mRNA 疗法的潜力。引言 mRNA 疗法和疫苗提供了一种向活细胞和组织传递瞬时遗传指令的安全、有效和灵活的方法 1 。与基于质粒或 AAV 的递送相比，mRNA 具有多种优势，包括独立于编码的治疗性蛋白质的简单制造 2 、较低的免疫原性和瞬时基因表达 3,4 。因此，mRNA 技术对于快速开发针对 COVID-19 大流行的疫苗至关重要 5,6 ，目前正在开发用于蛋白质替代疗法 7,8 、再生医学 9,10 和癌症免疫疗法 11,12 等应用 13 。mRNA 平台的一个有趣用途是递送基因编辑试剂 3,14 ，因为基因编辑器的瞬时表达避免了长时间暴露带来的有害影响（例如脱靶编辑 4 ）并降低了形成抗药抗体的可能性，从而允许重复给药 15 。尽管有多种基因编辑平台，但单链紧凑酶（如 megaTALs 16）特别适合 mRNA 递送。megaTALs 是最小转录激活因子样 (TAL) 效应结构域与工程化巨核酸酶的融合。TAL 效应子将对少数基因组靶位具有内在特异性的巨核酸酶定位到单个位点，在该位点催化 DNA 双链断裂的形成，从而实现高活性和特异性 16 。由于这些特性，megaTAL 已被开发用于多种治疗相关靶点 17–19 。
引用Amber S和Zahid S（2024），这是一种识别阿尔茨海默氏病参与的miR-153的潜在下游靶标的硅方法。 fron
因此，识别信息性生物标志物仍然是一个重大挑战。自过去十年以来，作为各种重要生物学过程的调节剂，表观遗传机制变得广泛突出，而这些过程的核心是微核酸（miRNAS）（Mirnas）（Filipowicz等，2008）。miRNA属于小型非编码RNA类，该类别通过靶mRNA降解或翻译抑制在转录后调节基因表达（Pu等，2019）。miRNA：mRNA双链形成需要两个序列中八个核苷酸种子区域之间的互补性。双链体针对多核糖体进行调节，以调节mRNA翻译过程，或者针对储存/降解的P体型（Filipowicz等，2008）。miRNA可以控制近60％的蛋白质编码基因的表达，因此，这些被认为是各种疾病早期诊断的重要生物标志物。它们作为有效生物标志物的潜力可以从独特的分泌特性中得出，因为它们在没有细胞对细胞接触的各种细胞类型中调节多个基因的表达（Schwarzenbach等，2014）。除了它们在组织中的存在外，miRNA还分泌在细胞外流体，血浆和唾液中，因此可以作为疾病诊断的潜在无侵入性标记物（François等，2019）。关于miRNA参与人类疾病的初步证据起源于癌症研究。miR-153与各种疾病有关，例如高血压，骨肉瘤，胶质母细胞瘤和其他各种癌症。各种表达的促进研究表明，与对照相比，癌症样品中不同miRNA的表达异常（Calin等，2002）。在AD中始终发现受管制的miRNA包括： miR-9，miR-29，miR-34，miR-107，mir-181，mir-186，mir-146a，mir-155和mir-153（Femmminella et al。，2015）。miR-153通过kCNQ4的下调有助于高血压状态（Carr等，2016）。miR-153表达的增加升高了神经发生和改善的认知（Qiao等，2020）。此外，与年龄匹配的对照样本相比，在早期，中，中度和严重的AD病例中还观察到了miR-153的表达水平的显着降低。此外，在miR-153和β斑块负担之间观察到了反相关性，使其成为潜在的疾病生物标志物和新型药物靶标（Long等，2012）。miR-153-3p的异位表达通过增加IL-1β，TNF-α和IL-6的释放，并通过调节GPR55表达来降低神经干细胞分化，从而诱导了炎症（Dong等，2023）。增加了miR-153在海马中破坏突触1的表达，并受损的谷氨酸能囊泡转运受损，从而导致大鼠慢性脑灌注不足（Zhang等，2020）。由于miR-153在包括AD在内的神经元疾病中的重要作用，至关重要的是要确定与该miRNA相同的分子靶标，以阐明导致疾病表型的基本机制。由于miRNA在与疾病相关的过程中的重要性需要改善miRNA目标预测的速度。由于当前的实验程序的局限性，有关miRNA的调节和治疗作用的数据很少（Jaberi等，2024）。可用于揭示具有相对灵敏度和特异性的大部分miRNA的分子靶标的分子靶标的