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针对线粒体代谢和 RNA 聚合酶 POLRMT 来克服癌症的多药耐药性
临床上，多药耐药（MDR）从根本上影响着肿瘤治疗的预后，这主要是由于膜上通道介导的药物效应增强，从而减少了药物在肿瘤细胞中的积累。如何恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性是一个持续而紧迫的临床问题。一种普遍的观点是，肿瘤细胞由于缺氧而转向糖酵解来提供能量。然而，研究表明，线粒体也起着至关重要的作用，例如通过三羧酸（TCA）循环为生物合成提供中间体，并通过氧化磷酸化（OXPHOS）完全分解有机物为细胞提供大量的ATP。在一些肿瘤中发现了高OXPHOS，特别是在癌症干细胞（CSC）中，它们的线粒体质量增加，可能依赖OXPHOS来提供能量。因此，它们对线粒体代谢抑制剂很敏感。鉴于此，我们在开发药物以克服 MDR 时应考虑线粒体代谢，其中线粒体 RNA 聚合酶 (POLRMT) 将成为重点，因为它负责线粒体基因表达。抑制 POLRMT 可以从源头上破坏线粒体代谢，造成能量危机并最终消灭肿瘤细胞。此外，它可能会恢复 MDR 细胞对糖酵解的能量供应，并使其重新对常规化疗敏感。此外，我们讨论了通过靶向 POLRMT 为 MDR 癌症设计新治疗分子的原理和策略。
2021; 11（10）：4910-4928。 doi：10.7150/thno.56205审查对针对多药耐药细菌的下一代组合疗法的重新定位
抗菌素耐药性一直是全球健康挑战，威胁着我们控制和治疗生命的细菌感染的能力。尽管正在持续识别新药或抗生素替代品的努力，但在过去的三十年中，没有新的抗生素或其替代品得到临床认可。可以抑制细菌耐药性决定因素或增强抗生素活性的抗生素和非抗生素化合物的组合，为面对多种耐药细菌提供了可持续有效的策略。在这篇综述中，我们简要概述了抗生素发现的共同进化和细菌抗性的发展。我们总结了药物 - 药物相互作用，并揭示了将非抗生素药物重新利用为潜在的抗生素佐剂的艺术，包括讨论分类和作用机制，以及报告新颖的筛查平台。一种逐科病原体方法，以突出药物重新利用及其治疗潜力的临界价值。最后，讨论了药物组合策略的一般优势，挑战和发展趋势。
降低的ER-线粒体连接促进神经母细胞瘤多药抗性
Gyorgy Hajnoczky 2，Michael D. Hogarty 4,8＃隶属关系与地址：1癌症生物学计划，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院。2 Mitocare Center，病理学系，解剖与细胞生物学系，托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城。 3捷克共和国马萨里克大学科学学院实验生物学系。 4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。 5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。 6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。2 Mitocare Center，病理学系，解剖与细胞生物学系，托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城。3捷克共和国马萨里克大学科学学院实验生物学系。4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。 5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。 6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。4肿瘤学和儿童癌症研究中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院。5宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的辐射肿瘤学系。6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。 7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。 8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。6医学系，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院。7线粒体医学边界计划，人类遗传学部，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州。8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。 9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。 10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。8美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。9宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷曼医学院生物统计学系。10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。 11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。10，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科学系。11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。 当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。 ＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。 @美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。11 TTUHSC癌症中心，德克萨斯理工大学健康科学中心，美国德克萨斯州拉伯克。当前的隶属关系： ^辐射肿瘤学和分子辐射科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，美国马里兰州。＆霍华德大学医学院，华盛顿特区，美国。@美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院儿科和医学部门。*美国马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院再生医学中心。运行标题：ER-线粒体介导的癌症治疗抗性关键词：轨道间触点；耐药性；线粒体相关的膜；钙信号； neuroblastoma # Corresponding Author: Michael D. Hogarty Division of Oncology, The Children's Hospital of Philadelphia CTRB, Room 3020 3501 Civic Center Boulevard Philadelphia, PA 19104-4318, USA Phone: 215-590-3931 FAX: 215-590-3770 Email: hogartym@chop.edu The authors declare no conflicts of interest存在。数字：6表：2个支持。数字：6 supp。表：1 Ref：67
以生物标志物为重点的多药结合疗法和MDX小鼠的重新利用试验
divenne肌肉营养不良是由肌营养不良蛋白缺乏症引发的，但是下游病原体途径，例如膜不稳定性，NFκB激活，线粒体Dys-功能以及TGFβ纤维化途径的诱导，可以认为可以驱动残疾。肌营养不良的替代策略对解决上游肌营养不良症的缺陷有希望。但是，迄今为止的所有方法都使用可能触发下游途径的半功能性营养不良蛋白。因此，即使对于肌营养不良蛋白替代策略，可以靶向多个下流途径的组合疗法对于治疗DMD也很重要。我们试图使用一系列重新塑造的药物在Duchenne肌肉营养不良的MDX小鼠模型中定义药物反应的血液药效生物标志物。四个星期大的MDX小鼠用四种不同的药物单独和组合处理四个星期：媒介物，泼尼松龙，瓦莫洛龙，利妥昔单抗，β-氨基异丁酸（Baiba）（Baiba）（11个治疗组； n = 6/组）。通过在研究终止时通过心脏穿刺收集血液，并使用Somascan Aptamer面板进行蛋白质组学分析（1,310例蛋白酶）。泼尼松龙单独测试并与其他药物结合使用。被发现具有良好的泼尼松龙反应性生物标志物（泼尼松龙增加了56个，降低了39个），重点是NFκB和TGFβ级联。vamorolone共有45个（80％）的生物标志物和13（33％）的生物标志物的生物标志物的13（33％）。比较已发表的人皮质类固醇反应性生物标志物与我们的MDX数据的比较显示，小鼠与人之间的14％（3/22）一致性。利妥昔单抗显示与药物相关的生物标志物更少，其中最重要的是人IgG。另一方面，Baiba治疗（高剂量和低剂量）显示40种血清蛋白的药物相关增加，并降低了5种血清蛋白。我们的结果表明，可以采用生物标志物方法来评估小鼠和人类研究中的药物组合。
2021; 12(7): 2092-2104. doi: 10.7150/jca.45618 研究论文 安罗替尼通过双重阻断 MET/ABCB1 抑制转移和多药耐药性
安罗替尼是一种高选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有治疗作用。本研究探讨了安罗替尼在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的抗肿瘤活性和分子机制。使用人 CRC 细胞体外和体内模型分析了安罗替尼的抗血管生成、抗转移、抗增殖和抗多药耐药功效。结果表明，安罗替尼增强 CRC 细胞的化学敏感性，并抑制其增殖。除了抑制 MET 信号通路外，安罗替尼还抑制 CRC 细胞的侵袭和迁移。此外，安罗替尼可阻止 VEGF 诱导的血管生成和 N-钙粘蛋白 (CDH2) 诱导的细胞迁移，并逆转 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 介导的 CRC 多药耐药性。 CRC肝转移及皮下移植瘤模型证实安罗替尼可抑制CRC细胞增殖及肝转移，此观察结果提示安罗替尼与抗癌药物联合使用可减弱血管生成、转移、增殖及多药耐药，为转移性CRC患者提供新的治疗策略。
多方面的高度靶向序列多药治疗早期的高风险SARS-COV-2感染（COVID-19）
美国医师和外科医生协会，图森，85716，亚利桑那州，美国49 Nephronet临床试验财团，布福德，布福德，30518，GA，美国50 All Valley All Callley紧急护理，El Centro，92243，CA，CA，美国51 Houston Eye Associates，Houston Eye Associates，Houston，Houston，77025，77025，TX，TX，USA 52 Wilload，USA 52，美国5204.87，804.87，LLC。生命中心，85728，美国亚利桑那州和德克萨斯州，美国54家庭医学，穆里卡山，08062，新泽西州，美国55 CMO紧急Hapvida Saude，HMO，HMO，HMO，HMO，HMO，Fortaleza，60140-061，CE，CE，CE，BRAZIL 56 BRAZIL 56国家医疗保健联盟，家庭医学，欧洲57号，欧洲57号。城市，10032，纽约州，美国
发现新型对称的1,4-二氢吡啶是用于抗癌治疗的多药耐药蛋白（MRP4）外排泵的抑制剂
摘要：尽管癌症中有针对性的疗法发展了，但多药剂（MDR）的问题仍未解决。大多数转移性癌症患者死于MDR。跨膜ef泵作为MDR的主要原因，但是最突出和最长的EF泵泵P-糖蛋白（P-GP）的早期抑制剂是消除了抑制剂。这些抑制剂已被用于治疗肿瘤的P-gp表达的情况下使用。因此，在临床环境中，在各自的EF漏水泵表达的情况下，将跨膜EF泵泵的抑制剂重新考虑为有前途的策略。我们发现了由ABCC4基因编码的对称ef泵泵MRP4的新型对称抑制剂。MRP4参与了多种癌症，并且对抗癌药物有抗性。所有化合物在过表达MRP4的细胞系测定中表现出比最著名的MRP4抑制剂MK571更好的活性，并且这些活性可能与对称分子框架内的芳族残基的各种替代模式有关。最佳化合物之一被证明是在细胞系模型中克服MRP4介导的抗性，以恢复抗癌药物敏感性作为概念证明。
克服获取和使用耐多药结核病新药的障碍
为了提高 TSR，开发和使用新药物和新方案至关重要。经过 40 多年的发展，最近开发出了两种新的抗结核药物 — — 贝达喹啉 (BDQ) 和德拉马尼 (DLM)。这两种药物都具有杀菌作用，但 BDQ 还具有出色的杀菌活性。2,3 世卫组织于 2013 年建议有条件使用 BDQ，2014 年建议有条件使用 DLM，2016 年建议针对 MDR-TB 推出一种新型短期治疗方案 (STR)。该建议强调对接受这些药物和新方案的患者进行积极的药物安全监测和管理 (aDSM)。4–6 最近发布的第一份全球 aDSM 项目报告指出，BDQ 和 DLM 是安全的，可用于所有符合条件的耐药结核病患者。7 此外，第一项关于 BDQ 和 DLM 联合使用的系统评价研究表明，将这些药物一起使用是安全的。 8 然而，尽管新药和 STR 已被证明是安全、有效和更便宜的，但它们的普及却非常缓慢。7–11 美国国际开发署在 BDQ 捐赠计划中战略性地打包了短期技术援助 (STTA) 交付，以使各国能够满足世卫组织建议的在计划条件下引入新药和治疗方案的指导方针。通过联合国项目事务厅/遏制结核病伙伴关系，美国国际开发署聘请了六名耐多药结核病临床顾问，他们提供 STTA
重新利用旧药来对抗耐多药癌症
a 神经生物学系，生物研究中心“Sini š a Stankovi ć” - 塞尔维亚共和国国立研究所，贝尔格莱德大学，Bulevar Despota Stefana 142, 11060 贝尔格莱德，塞尔维亚 b 药物生物学系，制药和生物医学科学研究所，约翰内斯古腾堡大学，Staudinger Weg 5, 55128 Mainz，德国 c 化学研究所，塔尔图大学，Ravila 14a，塔尔图 50411，爱沙尼亚 d 实验肿瘤学系，塞尔维亚肿瘤学和放射学研究所，Pasterova 14, 11000 贝尔格莱德，塞尔维亚 e 生物实验室，Antonio González 大学生物有机研究所（IUBO AG），拉古纳大学，Avda. Astrofísico Francisco Sánchez 2, E-38071 La Laguna，西班牙 f 保加利亚科学院生物物理和生物医学工程研究所，Acad. G. Bonchev Str.，Bl. 105，1113 Sofi，保加利亚 g 威尼斯卡福斯卡里大学分子科学和纳米系统系，301724 Venezia-Mestre，意大利 h 病理学部门，Centro di Riferimento Oncologico di Aviano (CRO) IRCCS，33081 Aviano，意大利 i 锡耶纳大学生命科学系，Via Aldo Moro 2，53100 Siena，意大利 j 塞格德大学医学院医学微生物学和免疫生物学系，H-6720 Szeged，Dóm tér 10，匈牙利
激酶多药理学在 HSP90 药物研发中的进展
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2020 年 9 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.09.09.288936 doi: bioRxiv preprint