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西班牙的西伯利亚立克次体感染和……
西伯利亚立克次体 (Rickettsia sibirica mongolitimonae) 自 20 世纪 90 年代以来已成为蜱传立克次体病的一种新兴病原体。1996 年，西伯利亚立克次体首次在法国被记录为人类病原体，当时一名妇女出现发热性皮疹和腹股沟处一处接种性焦痂；患者还从焦痂到引流淋巴结出现了绳状淋巴管炎 (1)。四年后，同样在法国，第二名患者被诊断出感染西伯利亚立克次体。该患者腿部出现接种性焦痂、发烧，淋巴管炎从焦痂扩散到腹股沟淋巴结肿大且疼痛 (2)。 2004 年，欧洲以外地区报告的第一例病例发生在南非；一名男子的脚趾出现接种性焦痂、发烧、头痛，淋巴管炎从焦痂扩散到腹股沟淋巴结肿大（ 3 ）。2005 年发表的首批感染病例系列报告了法国 7 名新病例，其中 1 名是从阿尔及利亚南部返回的旅行者（ 4 ）。这些患者的临床症状为发烧、焦痂、皮疹和淋巴管炎，由于有淋巴管炎症状，因此被命名为淋巴管炎相关立克次体病（ 4 ）。自 2005 年以来，大多数病例报告
聚合物修饰的针焦特性在高温钙化期间R. R. R. Gabdulkhakov *A，A。R. Samigullin A，A。Hafizi B，V。
延迟焦饲料的组成和物理化学特性对所得针焦的定性特征具有决定性的影响，这既是在液相热解的阶段，又在高温钙化的阶段形成。在本文中，研究了在600-1600°°的温度范围内使用聚合物中源添加剂修饰碳氢化合物原料对针焦的高温钙化的影响。通过SEM，XRD，CHN，XRF和RAMAN光谱法确定了高温钙化过程中针焦的结构形成，以及通过对物理学特性的复杂研究方法确定。在较低的钙化温度（1200°C）下，与未修饰的原料（1400°C）相比，改良原料的针可口可乐获得更高的碳化度，从而降低了钙化炉的热负载，从而在维持所得的针头co的质量上降低了用于生产Grapeite Electrice Electrode Electrodes Electrode Electrodes的质量。用聚苯乙烯对针焦原材料进行修饰，并在1200°C下的生针焦煤炭的钙化提供了所得的电极电阻率7.1（µΩm）和20-520 = 0.897 * 10 -6 k -1。
双硫仑抑制足细胞焦亡治疗膜性肾病
摘要 简介：膜性肾病 (MN) 是一种常见的成人慢性肾脏疾病，也是临床治疗的主要挑战。尽管自发现磷脂酶 A2 受体是 MN 足细胞的主要自身抗原以来取得了重大进展，但导致肾小球损伤的机制仍然难以捉摸。我们最近的研究发现，细胞焦亡是一种新发现的程序性坏死性细胞死亡，主要由 gasdermin 介导，是造成 MN 足细胞损伤的原因。目的：本研究旨在探索 FDA 批准的药物双硫仑 (DSF) 通过抑制细胞焦亡在 MN 治疗中的治疗效果。方法与结果：DSF 显著减轻了 C3a/C5a 诱导的体外足细胞损伤和被动性 Heymann 肾炎 (PHN) 大鼠的肾脏病变，表现为碘化丙啶染色足细胞百分比降低、培养足细胞乳酸脱氢酶释放减少，24 小时尿蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、异常
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
随着年龄增长而发生的 X 染色体失活与人类不良健康结果相关
背景：衰老是一种异质性过程，其特征包括细胞和分子特征，包括造血干细胞的变化，是慢性疾病的主要风险因素。X 染色体失活 (XCI) 会随机转录沉默 46, XX 女性每个细胞中的母系或父系 X，以平衡与 46, XY 男性的基因表达。年龄获得性 XCI 偏差描述了组织中细胞的优先选择导致 XCI 失衡，这在衰老女性的血液组织中尤为普遍，但其临床后果尚不清楚。方法：我们使用从全血中提取的 DNA 对 TwinsUK 人群队列中的 1575 名女性进行了 XCI 检测。我们采用前瞻性、横断面和双胞胎内研究设计来描述 XCI 偏差与衰老、心血管疾病风险和癌症诊断的分子和细胞指标之间的关系。结果：我们证明 XCI-skew 独立于传统的生物衰老标记，并且与造血偏向髓系有关。使用动脉粥样硬化心血管疾病风险评分（该评分可捕捉传统风险因素），XCI-skew 与心血管疾病风险增加有关，无论是横断面还是 XCI-skew 不一致双胞胎对。在一项前瞻性的 10 年随访研究中，XCI-skew 可预测未来的癌症发病率。结论：我们的研究表明，年龄获得性 XCI-skew 可捕捉造血干细胞群的变化，并具有作为慢性疾病风险独特生物标记的临床潜力。资金：KSS 感谢医学研究委员会 [MR/M004422/1 和 MR/R023131/1] 的资助。JTB 感谢 ESRC [ES/N000404/1] 的资助。 MM 承认由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供的资金。TwinsUK 由威康信托基金、医学研究理事会、欧盟、慢性疾病研究基金会 (CDRF)、Zoe Global Ltd 和由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供资金。
Spen 将 RNA 介导的内源性逆转录病毒沉默与 X 染色体失活联系起来
摘要 Xist lncRNA 介导 X 染色体失活 (XCI)。我们在此表明，Spen 是一种对 XCI 至关重要的 Xist 结合阻遏蛋白，它与古老的逆转录病毒 RNA 结合，发挥监视作用，将染色质沉默机制招募到这些寄生基因座。Spen 的丢失会激活小鼠胚胎干细胞中的一组内源性逆转录病毒 (ERV) 元素，从而获得染色质可及性、活性组蛋白修饰和 ERV RNA 转录。Spen 直接与 ERV RNA 结合，这些 RNA 显示出与 Xist 的 A 重复序列的结构相似性，而 Xist 的 A 重复序列是 Xist 介导的基因沉默的关键区域。ERV RNA 和 Xist A 重复序列以竞争性方式结合 Spen 的 RRM 结构域。将 ERV 插入 A 重复序列缺陷的 Xist 可挽救 Xist RNA 与 Spen 的结合，并导致顺式中严格的局部基因沉默。这些结果表明，Xist 可能利用转座因子 RNA-蛋白质相互作用来重新利用强大的抗病毒染色质沉默机制来进行性染色体剂量补偿。
具有 GST 的非易失性可切换红外隐身超薄膜
图1. 结构示意图及在正入射光下模拟得到的吸收光谱。(a)红外探测器的探测机理。目标的红外辐射透过大气后被红外探测器捕获。(b)双层超薄膜示意图及GST在不同状态之间的转变机制。当温度超过结晶温度𝑇𝑇 𝑐𝑐时，GST会逐渐由非晶态转变为结晶态，而一旦温度超过熔点𝑇𝑇 𝑚𝑚后，经过快速退火，GST又可以变回非晶态。(c)光谱椭偏仪测得的红外波段不同状态下GST的相对介电常数。(d)双相态超薄膜对正入射光的吸收光谱及大气透过光谱。
造血TET2失活增强了对检查点阻滞剂免疫疗法的反应
和DKFZ-ZMBH联盟，德国海德堡69120 *这些作者同样为这项工作做出了贡献。＃与robert.vanner@uhn.ca，john.dick@uhn.ca利益冲突的信件：RJV和JED是专利“克隆造血症作为生物标志物”的共同发明者。J.E.D. 从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。 抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。 虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。 在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。 用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。 从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。 TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示J.E.D.从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示
多功能智能玻璃技术
集中精力于路况，同时接收所需信息，而不会分心失焦。 在高达 25° 的视野和 10 米的图像距离内，他们可以获得想要或需要的选定信息。 这带来了显著的安全优势，尤其是与不断扩大的显示器相比，因为后者存在分散驾驶员注意力的风险，图 3。与使用传统镜子和镜头的传统 HUD 方法相比，蔡司微光学技术可将体积显著减少 50% 以上，并实现最大的设计灵活性，同时提供前所未有的图像质量。 这使得几乎任何汽车都可以实现这种舒适性和安全性。 即使没有增强现实显示器，投影技术也提供了决定性的安全优势。 集成的、透明的功能层将空间需求减少到 1 升以下。 借助透明的平面显示器，可以在挡风玻璃的任何部分显示所有关键信息。这使得全新的车辆驾驶舱设计成为可能。其他优点包括功能简单和舒适度更高：例如，娱乐内容可以投射到前排乘客的视野中。具有显示功能的透明层也适用于侧窗和后窗。