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离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
循环肿瘤DNA（CTDNA）敏感性仍然是膀胱癌患者分子残留疾病（MRD）检测的敏感性。为了解决这个问题，我们专注于最靠近该疾病，尿液和分析的尿液肿瘤DNA的生物流体。我们通过深层测序（UCAPP-SEQ）将超低通的整个基因组测序（ULP-WGS）与尿癌个性化的亲填充（ULP-WGS）整合在一起，以实现敏感的MRD检测并预测总体存活。变体等位基因频率，推断的肿瘤突变负担和无尿细胞DNA（CFDNA）的拷贝数衍生肿瘤分数水平的明显预测的病理完全反应状态，远胜于血浆CTDNA的能力。将这些尿液CFDNA衍生的因子具有带有一口输出的交叉验证的随机森林模型，对于预测有关金标准手术病理学的残留疾病的敏感性为87％。Kaplan - Meier分析该模型的患者具有MRD，这是通过COX回归分析证实的。对肌肉侵入性，新辅助化疗和持有验证亚组进行的其他生存分析证实了这些发现。总而言之，我们促进了来自74例局部膀胱癌患者的尿液样本，并使用尿液CFDNA多词敏感地检测MRD并准确预测生存率。
过程参数，保护剂和载体材料对片剂的流动性床颗粒过程中酵母细胞存活的影响
摘要：生命微生物的给药是特别感兴趣的，就益生菌的微生物提供了对患者的健康益处的益生菌微生物。有效剂型需要保留微生物活力，直到给药为止。可以通过干燥来提高存储稳定性，并且由于其易于给药和良好的患者依从性，片剂是一种特别有吸引力的最终固体剂型。在这项研究中，研究了通过流体床喷雾剂干燥酿酒酵母的酿酒酵母，因为益生菌的糖果疗法是多种多样的。流化的床颗粒可以比一方面的冻干更快地干燥，另一方面比喷雾干燥更高，这是两种主要使用的微生物生命干燥的技术。酵母细胞悬浮液喷涂到普通片剂赋形剂的载体颗粒上，即磷酸二氨基二硫酸二酸酯（DCP），乳糖（LAC）和微晶纤维素（MCC）。测试了不同的保护剂，例如单，二糖和多糖，但也测试了脱脂奶粉和一只醛醇；从其他干燥技术中知道，它们本身或化学相似的分子可以稳定生物结构，例如细胞膜，从而提高脱水过程中的生存。随着海藻糖和脱脂奶粉的合并使用，生存率是使用保护添加剂的300倍。除了这些配方方面，还考虑了过程参数（例如入口温度和喷雾速率）的影响。颗粒产物的粒度分布，水分含量和酵母细胞的生存能力进行了表征。已经表明，微生物的热应力尤其重要，例如，可以通过降低入口温度或增加喷雾速率来减少。但是，诸如细胞浓度之类的制剂参数也影响了生存。结果用于指定在流体化床颗粒过程中微生物存活的影响因素，并得出它们的联系。颗粒，并评估了微生物的存活，并将其与达到的片剂拉伸强度联系起来。使用LAC实现了整个考虑过程链中微生物的最高生存率。
在出生后早期发育过程中移植的星形胶质细胞在小鼠皮层中整合、成熟并长期存活
星形胶质细胞具有复杂的结构、分子和生理特性，并形成支持中枢神经系统电路特定功能的特殊微环境。为了更好地了解星形胶质细胞如何获得其独特特征，我们将未成熟的小鼠皮质星形胶质细胞移植到雄性和雌性小鼠正在发育的皮质中，并评估它们的整合、成熟和存活率。几天之内，移植的星形胶质细胞就形成了形态，并获得了皮质星形胶质细胞典型的区域和平铺行为。移植后 35 – 47 天，星形胶质细胞在形态上看起来成熟，并且表达的 EAAT2/GLT1 水平与未移植的星形胶质细胞相似。移植的星形胶质细胞还支持其区域内的兴奋性/抑制性 (E/I) 突触前末端，并显示正常的 Ca 2 1 事件。移植的星形胶质细胞最初表现出端足水通道蛋白 4 (AQP4) 表达降低和 EAAT1/GLAST 表达升高，这两种蛋白的表达分别在移植后 110 天和一年时恢复正常。为了了解特定大脑区域如何支持星形胶质细胞的整合和成熟，我们将皮质星形胶质细胞移植到正在发育的小脑中。皮质星形胶质细胞与小脑分子层中的伯格曼胶质细胞 (BG) 交织以建立离散区域。然而，移植的星形胶质细胞保留了许多皮质星形胶质细胞特征，包括较高水平的 EAAT2/GLT1、较低水平的 EAAT1/GLAST 以及 AMPAR 亚基 GluA1 的表达缺失。总之，我们的研究结果表明，未成熟的皮质星形胶质细胞在移植后整合、成熟和存活（超过一年）并保留了皮质星形胶质细胞特性。星形胶质细胞移植可用于研究有助于星形胶质细胞发育/多样性的细胞自主（内在）和非细胞自主（环境）机制，以及确定在再生医学中移植星形胶质细胞进行细胞递送或替换的最佳时机。
转移性黑色素瘤细胞的存活机制
摘要：应激状态下，循环中的糖皮质激素水平会增加。慢性应激的特点是血清皮质醇水平持续升高，在不同情况下，慢性应激与癌症风险增加和预后不良有关。糖皮质激素可以促进糖异生、氨基酸动员、脂肪分解，并削弱人体的免疫反应。因此，这些条件可能有利于癌症生长和获得放射和化学抗性。我们发现，糖皮质激素受体敲低会降低小鼠 B16-F10（高转移性）黑色素瘤细胞的抗氧化保护，从而导致它们在与血管内皮相互作用期间的存活率急剧下降。BRAF V600E 突变在黑色素瘤患者中最为常见。最近的研究表明，VMF/PLX40-32（维莫非尼，突变型 BRAF V600E 的选择性抑制剂）可增加 BRAF V600E 人黑色素瘤细胞系中的线粒体呼吸和活性氧 (ROS) 产生。缺乏 Nrf2 的早期癌细胞会产生高 ROS 水平并表现出类似衰老的生长停滞。因此，糖皮质激素受体拮抗剂（RU486）很可能可以提高 BRAF 相关疗法对 BRAF V600E 突变黑色素瘤的疗效。事实上，在皮肤黑色素瘤转移的早期进展过程中，RU486 和 VMF 可诱导转移消退。然而，在晚期生长阶段进行治疗会发现对 RU486 和 VMF 的耐药性。这种耐药性在机制上与 Bcl-2 家族蛋白的过度表达有关（不同人体模型中的 Bcl-xL 和 Mcl-1）。此外，如果阻断 AKT 和 NF- κ B 信号通路，黑色素瘤的抗药性就会降低。这些发现突出了转移性黑色素瘤细胞适应生存的机制，并可能有助于开发最有效的治疗策略。
3C样蛋白酶抑制剂阻止体外冠状病毒复制，并改善了MERS-COV感染的小鼠的存活率 会议系列 内建立的超构成相互作用使高安全性实用 在全球电气化和限制资源下，用于钴和稀土元素的综合供应链分析 有效的状态矢量模拟器和量子算法... 定向能量沉积添加剂制造（... Cu2O/cus纳米复合材料通过二氧化碳的电化学还原 独立光震件：三维的多功能模板 的proceeigs 将振荡器编码为许多振荡器 1个超临界二氧化碳周期的质量优化... 1通过实验驱动的自动化机器学习... 宽带正交平方的真空和非经典光子数量相关性来自纳米光子设备
病原性冠状病毒是对全球公共卫生的主要威胁，例如严重的急性呼吸综合症冠状病毒（SARS-COV），中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-COV）和新出现的SARS-COV-2，是冠心病2019（Covirus 2019）（Covirus nipery 2019）。我们在本文中描述了冠状病毒3C样蛋白酶（3CLPRO）的一系列抑制剂的结构引导优化，这是一种对病毒复制必不可少的酶。优化化合物在酶测定中使用HUH-7和VERO E6细胞系中的几种人冠状病毒和基于细胞的测定中的几种人冠状病毒有效。两种选定的化合物在培养的原代人气道上皮细胞中显示出对SARS-COV-2的抗病毒作用。在MERS-COV感染的小鼠模型中，病毒感染后1天的铅化合物从0增加到100％，并减少了肺病毒滴度和肺部组织病理学。这些结果表明，这一系列化合物有可能进一步发展为针对人冠状病毒的抗病毒药物。
附件 B - 抗癌药物基金 (CDF) 对提高癌症存活率的影响
自 2016 年 CDF 改革以来，NICE 必须评估所有新型抗癌药物。CDF 已为 234 种适应症提供资金，85,400 名患者受益于早期获得创新型新药。53 种适应症已从 CDF 的受控使用中受益，同时收集了进一步的数据，其中 27 种目前在基金中，26 种已退出 CDF。在退出 CDF 的 26 种适应症中，22 种（85%）已被推荐进行常规调试。新型抗癌药物进入市场的速度仍然很高，明年 NICE 工作计划中将安排 56 种不同的抗癌治疗方法。通过 CDF 资助的新疗法的采用速度很快。对 Blueteq 数据的定期分析表明，几乎所有新疗法仅在三个月后就能达到稳定状态。
SUMO1的泛素化和小分子降解器的降解扩展了小鼠的存活率
发现了激活泛素连接酶介导的泛素化和在癌细胞中靶向癌蛋白的泛素化和降解的小分子降解者一直是一种难以捉摸的治疗策略。在这里，我们报告了基于NCI药物的化合物库的基于癌细胞的药物筛选，该筛选能够鉴定与泛素蛋白相关的小子相关修饰剂1（SUMO1）的小分子降解器（SUMO1）。命中化合物CPD1的类似物的结构活性关系研究导致识别具有改善性能和体外和体内抗癌效力的铅化合物HB007。基因组尺度CRISPR-CAS9敲除屏幕确定了Cullin 1（Cul1）E3泛素连接酶的底物受体F-box蛋白42（FBXO42），这是HB007活性所需的。使用HB007下拉蛋白质组学测定法，我们将HB007的结合蛋白作为细胞质激活/增殖相关蛋白1（caprin1）。Biolayer干涉法和复合竞争性免疫印迹测定法证实了HB007与Caprin1的结合的选择性。与caprin1结合时，HB007诱导caprin1与FBXO42的相互作用。fbxo42然后将SUMO1募集到Caprin1-Cul1-FBXO42泛素连接酶复合物，其中SUMO1在几个人类癌细胞中泛素化。HB007在植入小鼠中的患者肿瘤衍生异种移植物中有选择性降解SUMO1。全身施用HB007抑制了小鼠中患者衍生的大脑，乳腺癌，结肠和肺癌的进展，并增加动物的存活率。这种基于癌细胞的筛查方法使发现了SUMO1的小分子降解器，并且可能有助于识别其他小分子降解剂的其他小分子降解器。
线粒体质量控制基因的破坏促进了凋亡刺激后caspase耐药细胞的存活
在经历细胞内凋亡的细胞中，线粒体外膜通透性（MOMP）通常标志着细胞死亡过程中不可逆的一步。然而，在某些情况下，被处理的细胞的亚群可以表现出一个余生的反应，称为“少数MOMP。”在这种现象中，尽管caspase激活水平较低，并且随后受到核酸内切酶caspase激活的DNase（DNA片段化因子亚基β>因此，这些细胞会经历DNA损伤，从而增加了肿瘤发生的可能性。但是，对少数MOMP响应知之甚少。发现影响单个细胞中MOMP反应的基因，我们构成了基于成像的表型siRNA筛选。我们鉴定了多个候选基因，其下调增加了单个细胞内MOMP的异质性，其中是与线粒体动力学和线粒体有关的基因，该基因参与了线粒体质量控制（MQC）系统。此外，为了测试功能性MQC对于降低少数MOMP的频率很重要的假设，我们开发了一种测量caspase参与细胞的固定生存的测定法。我们发现，在各种MQC基因中表现出的细胞确实很容易出现在成型后生存。我们的数据突出了蛋白质与线粒体动力学和线粒体中有关的重要作用，在防止凋亡失调和肿瘤发生中。
靶向CrabP-II通过逆转脂质筏胆固醇的积累和Akt存活信号传导来克服胰腺癌耐药性
总体存活率，并将中位存活率从22.03个月（低表达）缩短到18.93个月（高表达）（图。1a）。然后，我们比较了来自12名PDAC患者及其各自原发性肿瘤切片的复发性肿瘤切片中的CrabP-II水平。总体而言，复发性肿瘤通过免疫组织化学表现出较差的分化和更高的CrabP-II表达（图1B＆1C）。 此外，在原发性肿瘤中，我们发现在分化较差的肿瘤细胞中的CrabP-II表达高于分化良好的细胞（图 1B，黑色和蓝色箭头在＃1中，顶部面板）。 由于不良的分化与结果不良和化学抗性增加有关[12]，因此这些观察结果表明，升高的CrabP-II表达可能有助于PDAC药物抗药性和复发风险增加。1B＆1C）。此外，在原发性肿瘤中，我们发现在分化较差的肿瘤细胞中的CrabP-II表达高于分化良好的细胞（图1B，黑色和蓝色箭头在＃1中，顶部面板）。由于不良的分化与结果不良和化学抗性增加有关[12]，因此这些观察结果表明，升高的CrabP-II表达可能有助于PDAC药物抗药性和复发风险增加。
3C样蛋白酶抑制剂阻止体外冠状病毒复制，并改善了MERS-COV感染的小鼠的存活率
摘要。航空油由一对没有外部运动部件的镜子对。在箔之间创建一个低压区域。箔是空心的，低压的侧皮包含孔（空气），使空气从箔的内部流向外部流动，这是由镜像对之间的吸力驱动的。该流量被带到内部涡轮机和发电机，产生电力。在航空明群上进行了一系列试验尺度场（1 M和弦）。其中包括在美国德克萨斯州拉伯克的Sandia National Laboratories缩放风电场技术站点的低风速测试（<5 m/s）和高风速测试（> 9 m/s）。此处研究了在改变空气喷射区域时的高风速条件下的性能。在最大射流区域达到了25％或BETZ极限的42％的效率。