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难治性伯基特淋巴瘤
摘要：尽管一线治疗取得了优异的成果，尤其是在儿童中，但难治性伯基特淋巴瘤仍然是治疗难题，预后不佳。预后很差，从不到 10% 到 30-40% 不等，只有移植患者存活时间更长。由于数据匮乏，大多报告的是小系列患者，具有异质性特征和挽救性治疗，目前无法就这种难以治疗的患者亚群的首选治疗方法得出明确的结论。对伯基特淋巴瘤/白血病细胞生物学的新见解导致了针对不同特定靶点的新药的开发，目前正在测试这些新药。在此，我们描述了迄今为止在难治性伯基特淋巴瘤/白血病中报告的结果，包括标准治疗和造血干细胞移植，并回顾了目前正在评估的新靶向药物。关键词：伯基特淋巴瘤、靶向治疗、复发、难治性、结果
河流两亲脚下气候变暖的热死亡率的长期预测
fi gu u r e 1来自瓦尔河的两亲脚的耐热性。（a）我们研究了Amphipods D. Villosus和E. trichiatus，这都是目前在西欧河流中发现的入侵物种，包括荷兰的瓦尔（Waal），包括荷兰（图；照片来源：弗兰克·柯拉斯（Frank Collas））。收集位点距离该位置为0.98 km（N51°51'22''，E5°52'55''）。（b，c）热死亡时间曲线，显示了来自跨因素实验的不同温度下的绒毛乳杆菌的存活时间。经验测量以灰色的24种不同组合和灰色的测量条件组合的个人回归显示，分别为蓝色和红色的冷和温暖的动物的平均存活率，以及（b）Normoxia（pO 2 = 20 kpa）和（c）和（c）低氧（PO 2 po 2 unomogia（po 2 = 20 kpa））。请注意，生存时间是log 10转化。
胶质母细胞瘤的耐药性：持久细胞是治疗的关键吗？
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人脑肿瘤的主要形式，也是最具侵袭性的癌症之一。GBM 的治疗是手术（如果可能）、化疗（通常是替莫唑胺，TMZ）和放疗 (RT) 相结合。然而，尽管进行了这种强力治疗，GBM 还是会复发，诊断后的中位生存期为 12 至 15 个月，不到 10% 的患者存活时间超过 5 年。GBM 对大多数治疗具有极强的抵抗力，因为它具有异质性，这与极端的克隆可塑性和癌症干细胞的存在有关，这些干细胞对 TMZ 和 RT 诱导的细胞死亡具有抵抗力。在这篇综述中，我们探讨了癌细胞，尤其是 GBM，获得治疗耐药性的机制。我们描述并讨论了在获得耐药性之前和/或伴随获得耐药性的持久/耐受细胞的概念。持久/耐受细胞是指由于休眠/静止到衰老等不同机制而无法通过治疗消除的癌细胞。我们讨论了在新治疗方案中针对这些机制的可能性。
金山旅行计划指南
您查看过潮汐吗？当潮位超过 3 英尺时，迷失海岸步道的三个路段将无法通行（参见 KRNCA 地图和指南）。有时，低潮不会低于 3 英尺，或者在通行所需的时间内不会保持在 3 英尺以下。计划在退潮时开始穿越这些路段，并计划足够的时间穿越整个路段。请记住，潮汐表显示的是低潮位的顶点 - 潮汐总是在涨落。通常，每 24 小时会有两次高潮和两次低潮，每天大约会晚 50 分钟。在计划您的旅行时，请在获得荒野许可证和/或团体特别娱乐许可证之前查看美国国家海洋和大气管理局 (NOAA) 的潮汐预测。注意海洋！在倾斜的海滩上，避免在水边行走，因为强大的大浪可能随时突然涌起（突袭波）。由于强烈的暗流和激流，游客切勿尝试在这片太平洋上游泳。水非常冷，如果不穿潜水服，存活时间最多为 20 分钟。
转移性三阴性乳腺癌的三线治疗系统评价和网络荟萃分析
人表皮生长因子受体 2（HER2）过表达。1,2三阴性乳腺癌占乳腺癌的 15% ～ 20%，具有异质性、治疗困难、进展迅速等特点。3,4复发的三阴性乳腺癌患者往往在确诊后 3 年内复发，并经常发展为内脏转移，少数患者存活时间不超过 2 年。5 此外，反复接受化疗方案可能会导致累积毒性和生活质量下降。因此，二线治疗后的晚期三阴性乳腺癌的治疗应慎重考虑。细胞毒化疗仍然是转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 的主要治疗方法。6 近年来，新的治疗方法不断涌现。7 抗体-药物偶联物 (ADC) 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂等药物的临床研究已经开始。 8,9 针对 HER2 低表达的激素受体阴性乳腺癌人群的研究也已开展，并显示出良好的结果。10 mTNBC 的治疗多种多样，基于不同的受体表达或基因突变。目前，mTNBC 尚无标准治疗方法，不同治疗方法之间缺乏直接比较。因此，我们进行了网络荟萃分析 (NMA)，以解决缺乏标准化三线疗法的问题。本研究通过系统地比较不同治疗方法的疗效，为临床医生和研究人员提供有力的证据。
粘膜肿瘤疫苗接种可供内源性肿瘤抗原预防肺癌转移
抽象背景通常，早期乳腺癌的预后很好。但是，如果它系统地扩散，尤其是在肺部受累时，前景会急剧恶化。重要的是，肿瘤浸润的T细胞有助于控制肿瘤，尤其是具有组织居民记忆表型的肿瘤内T细胞与改善的临床结果有关。方法，我们使用编码内源性肿瘤相关的腺病毒载体疫苗与白介素-1β辅助的内源性肿瘤相关的抗原诱导肺中的肿瘤特异性组织记忆T细胞（TRM），以预防和治疗鼠类4T1乳腺癌肺转移酶的预防和治疗肺转移酶。结果，疫苗的粘膜输送在建立肺部肿瘤特异性TRM方面非常有效。同时，一次粘膜疫苗接种减少了肺转移的生长，并在预防治疗中提高了生存率。疫苗诱导的TRM有助于这些保护作用。在治疗环境中，疫苗接种将明显的T细胞浸润到转移中，但仅导致疾病进展的限制很小。然而，与立体定向放射疗法结合使用，疫苗增加了承重肿瘤小鼠的存活时间和速率。总结总结，我们的研究表明，粘膜疫苗接种是利用抗肿瘤TRM及其潜在结合与最先进的治疗方法的有前途的策略。
o r i g i n a r r e s a r c h的生存时间，用于发展高血压的发展及其在卫生促进的糖尿病患者中的预测因子
背景：预计大约有50％的糖尿病患者会在医疗随访过程中患上高血压。但是，通过严格的医疗随访和遵守医疗建议，可以大大减少高血压的发生率，并且可以延迟发生的时间。因此，本文旨在衡量高血压发育的时间，并确定其在古拉格地区医疗机构进行医学随访的十年糖尿病患者中的预测因子。方法：一项基于机构的回顾性队列研究是在糖尿病的后续诊所进行的，通过审查2010年1月1日至2019年12月31日招募的记录中的540个连续选择的记录。结果可变是出现高血压发生的发生率和存活时间（在140 mmHg或以上的收缩压或以上或/或舒张压在90 mm Hg或高于90 mm Hg的舒张压以及已知的糖尿病患者（随机血液）中的成年人（成人年龄≥18岁）（随机血液）或随机血液中（fasting血液糖）（fasting血液糖/d）00 mg/dl -gunus/d d d d Dl dip/dl cundus。使用训练有素的专业人员使用标准化清单收集数据，以查看所有有史以来所有客户的记录。数据已通过EPI INFO版本7进行清理并输入，并由Stata分析。建立了COX-PROVATITAL危害回归模型，以识别高血压发展的预测指标。结果：在不同期间，总共跟踪了540个客户，中位随访期为2。3年，这给人以3,200人的观察。三百（55.6％）的参与者是城市居民。276（51.1％）的参与者是男性，平均年龄为52.2（+11.7）年。该队列中高血压的总体发病率密度率（IDR）为每1000人的48.6例。较大的年龄调整危险比（AHR）= 4.0（95％CI = 2.26–7.82），体重指数（BMI）> 25 kg/m 2
761248Orig1s000 - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，被诊断为因 AD 导致的痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 670 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国的主要死亡原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明）和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚是治疗阿尔茨海默病的获批疗法，但它们并非针对该疾病的潜在病理，而且其效果不大且持续时间短。 Aducanumab 和 lecanemab 是针对淀粉样蛋白β的抗体，分别获得了加速批准和传统批准，用于治疗阿尔茨海默病，特别是轻度认知障碍 (MCI) 或轻度痴呆阶段的患者。对 AD 的有效治疗存在迫切且未得到满足的医疗需求，尤其是对减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 的治疗方法存在未得到满足的需求，重点是开发针对 AD 潜在病理生理的药物，以从根本上影响疾病的进程。Donanemab 是一种抗淀粉样蛋白β (Aβ) 单克隆抗体，靶向 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β 3 位，存在于脑淀粉样斑块中。细胞外 Aβ 沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，同时还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的高磷酸化 tau 聚集体。脑内 Aβ 的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理积累和神经变性。申请人正在寻求传统批准，主要基于 AACI 研究的结果，该研究是一项针对早期有症状的阿尔茨海默病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者需要在 PET 扫描中显示脑淀粉样蛋白和 tau 病理的证据。该研究包括长达 7 周的筛选期、76 周的安慰剂对照治疗期以及 44 周的免疫原性和安全性随访期。在安慰剂对照期内，受试者以 1:1 的比例随机接受安慰剂或 donanemab 治疗。主要疗效终点是综合阿尔茨海默病评分量表 (iADRS) 评分从基线到 76 周的变化。次要终点
淋巴细胞清除白皮书
淋巴细胞耗竭：具有急性毒性和对抗肿瘤免疫功能的长期有害后果的全身化疗。淋巴细胞耗竭在过继性 T 细胞疗法中的作用目前的过继性 T 细胞疗法，例如 CAR-T 细胞疗法，统一在一系列药物治疗后进行，这些药物治疗被称为淋巴细胞耗竭、淋巴细胞耗竭化疗或淋巴细胞耗竭方案。对患者实施淋巴细胞耗竭的明确目的是促进过继转移的 T 细胞的植入和扩增。淋巴细胞耗竭化疗的概念源自自体干细胞移植的概念。观察表明，在淋巴细胞水平非常低的患者中，过继转移的 T 细胞存活时间更长，扩增更强劲——这种状态称为“淋巴细胞减少症”。因此，研究过继细胞治疗方案的研究人员试图通过使用以前已知可以减少淋巴细胞计数的药物来复制淋巴细胞减少状态。由此产生的淋巴细胞清除方案旨在大幅减少多种宿主淋巴细胞的绝对数量和功能。淋巴细胞清除化疗具有多种作用机制，可促进过继细胞治疗的功能。其中，最重要的机制之一是减少对生长因子的竞争，从而使过继转移的细胞能够植入和扩增。淋巴细胞清除显著减少了吸收营养细胞因子和生长因子（决定免疫细胞稳态）的宿主淋巴细胞数量。因此，淋巴细胞清除释放了这些细胞因子，使其与进入的过继转移治疗性 T 细胞上表达的细胞因子和生长因子受体结合并激活这些受体，从而增强扩增和植入。此外，淋巴细胞清除可以减少宿主免疫系统对过继转移细胞的排斥，因为在供体来源的治疗细胞中，可能会对表达含有外来序列的转基因的自体细胞产生免疫反应或产生抗同种异体移植反应。然而，虽然目前的淋巴细胞清除方案可有效促进过继转移 T 细胞的植入和扩增，但释放的细胞因子和生长因子的数量在患者、肿瘤类型和特定淋巴细胞清除方案之间差异很大。这可能导致细胞治疗植入不稳定，治疗细胞扩增过快导致一些患者出现毒性事件，而另一些患者则出现 T 细胞扩增不理想和疗效不佳。很明显，虽然淋巴细胞清除化疗是当前过继细胞疗法联合介导疗效所必需的，但它增加了
特定的 CD4+ T 细胞回忆协调抗肿瘤 CD8+ ...
摘要 背景 CD4 + T 细胞的抗肿瘤机制仍不甚明确，而且缺乏有效利用 CD4 + T 细胞帮助进行癌症免疫治疗的方法。预先存在的记忆性 CD4 + T 细胞具有用于此目的的潜力。此外，预先存在的免疫力在病毒疗法中的作用仍不清楚，特别是在重组脊髓灰质炎病毒免疫疗法中，其中儿童脊髓灰质炎疫苗特异性免疫无处不在。在这里，我们测试了以下假设：儿童疫苗特异性记忆性 T 细胞介导抗肿瘤免疫疗法并有助于脊髓灰质炎病毒疗法的抗肿瘤功效。方法 在同源小鼠黑色素瘤和乳腺癌模型中测试了脊髓灰质炎免疫对脊髓灰质炎病毒疗法的影响以及脊髓灰质炎和破伤风回忆的抗肿瘤作用。 CD8 + T 细胞和 B 细胞敲除、CD4 + T 细胞耗竭、CD4 + T 细胞过继转移、CD40L 阻断、抗肿瘤 T 细胞免疫评估和嗜酸性粒细胞耗竭定义了回忆抗原的抗肿瘤机制。泛癌症转录组数据集和脊髓灰质炎病毒疗法临床试验相关性用于评估这些发现与人类的相关性。结果先前接种脊髓灰质炎病毒疫苗大大增强了脊髓灰质炎病毒疗法在小鼠中的抗肿瘤功效，而肿瘤内回忆脊髓灰质炎病毒或破伤风免疫力延缓了肿瘤生长。肿瘤内回忆抗原增强了抗肿瘤 T 细胞功能，导致 2 型先天淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显浸润肿瘤，并降低了调节性 T 细胞 (Tregs) 的比例。回忆抗原的抗肿瘤作用由 CD4 + T 细胞介导，受 B 细胞限制，不依赖于 CD40L，并依赖于嗜酸性粒细胞和 CD8 + T 细胞。在 Cancer Genome Atlas (TCGA) 癌症类型中观察到嗜酸性粒细胞和 Treg 特征之间的反比关系，嗜酸性粒细胞耗竭阻止了脊髓灰质炎回忆后 Treg 的减少。脊髓灰质炎病毒治疗后，存活时间较长的患者治疗前的脊髓灰质炎中和抗体滴度较高，大多数患者的嗜酸性粒细胞水平升高。结论预先存在的抗脊髓灰质炎免疫力有助于脊髓灰质炎病毒治疗的抗肿瘤功效。这项研究确定了儿童疫苗的癌症免疫治疗潜力，揭示了它们利用 CD4 + T 细胞帮助抗肿瘤 CD8 + T 细胞的效用，并暗示嗜酸性粒细胞是 CD4 + T 细胞的抗肿瘤效应物。