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循环脂质与乳腺癌风险之间的关系：孟德尔随机研究
1 Cell and Molecular Biology Graduate Group, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America, 2 Genomics and Computational Biology Graduate Group, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America, 3 Boston VA Healthcare System, Boston,美国，美国，马萨诸塞州，4个基因组医学中心，马萨诸塞州综合医院，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国，美国，美国，医学和人口遗传学的5计划宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学，美国，美国，宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院8号医学系8号医学院美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国遗传学系11，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院，美国宾夕法尼亚州，美国，美国宾夕法尼亚州12号，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州佩雷尔曼大学医学，佩雷尔曼学院，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州per transliatiational and Frransiatiational and phillvaania，13宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院治疗学院治疗学
肠道菌群与皮肤黑色素瘤之间的因果关系：孟德尔随机研究
黑色素瘤是一种来自黑色素细胞的恶性肿瘤，主要在包括皮肤，眼睛的脉络膜和瘦素的各个位置呈现。这种疾病的区别是预后不佳，侵入性明显和生存的可能性降低。尽管皮肤黑色素瘤（CM）仅占所有皮肤恶性肿瘤的约5％，但其转移和扩散的趋势广泛造成与皮肤癌有关的所有死亡人数的80％以上（Siegel等人，2022年）。最近，全世界的黑色素瘤患病率显着增加，尤其是在西方国家，使其成为高加索血统人群中杰出的癌症。黑色素瘤基础的精确病因机制尚未完全理解。目前，人们认识到，许多因素，例如遗传，种族，外部影响，紫外线暴露，皮肤肤色和各种生活方式因素，可能有可能有助于黑色素瘤的发展。在过去的几年中，学术讨论集中在肠道微生物组和皮肤健康之间的联系，强调存在肠道微生物群的存在。尽管如此，这些研究的观察性质在建立因果关系时构成了挑战。因此，这项研究的目的是评估肠道微生物组和CM之间的因果关系。在当代时代，人们越来越强调人类有机体内肠道微生物组的实际意义，承认其作为参与宿主代谢过程的附加代谢器官的功能（Zhu等，2010）。同时，肠道微生物组及其代谢副产品在宿主生物体内的免疫系统稳态中扮演着关键的作用，因为它们促进免疫系统的成熟，引起免疫反应并调节免疫细胞功能（Thomas等，2017）。最近进行的研究发现了肠道菌群与癌症发育的可能性之间的可能联系（He等，2022； Wei等，2022； Yinhang等，2022）。作者Zitvogel等人。（2017）进行了研究，揭示了特定元素与肠道菌群的数量之间存在相关性，以及九种重要类型的癌症的发展，包括口腔，肺，头颈部和颈部鳞状细胞癌，乳腺癌，乳腺癌和胰腺癌。值得注意的是，已经发现肠道微生物群的变化与Pd-1/pd-L1抑制剂的不良反应有关（Routy等，2018）。Matson等。 （2018）对接受ICI疗法的黑色素瘤患者收集的粪便样品进行了宏基因组检查，该样品揭示了双杆菌牛皮菌，粪肠球菌，Matson等。（2018）对接受ICI疗法的黑色素瘤患者收集的粪便样品进行了宏基因组检查，该样品揭示了双杆菌牛皮菌，粪肠球菌，
妊娠期疾病与新生儿黄疸之间的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
妊娠期糖尿病、高血压、感染、先兆子痫、早产、流产和抑郁症是妊娠期间最常见的并发症 (6)，其中一些可能会导致严重的健康问题。例如，一项纳入 630 名伊朗妇女的横断面研究报告称，孕产妇先兆子痫与新生儿黄疸指数之间存在显著关系 (7)。另一项研究调查了与新生儿黄疸相关的孕产妇疾病因素，发现梅毒、妊娠期平滑肌瘤和妊娠前输卵管卵巢炎是新生儿黄疸的主要危险因素 (8)。此外，Garosi 等人 (9) 认为分娩方式和催产素诱导也可能导致黄疸。此外，Jiang 等人 (10) 发现妊娠期间子痫与新生儿黄疸之间存在显着相关性。 （10）研究了2019年至2020年1309名新生儿及其母亲患新生儿病理性黄疸的风险与母体血液参数之间的关联，发现新生儿病理性黄疸与母体血液参数之间存在潜在联系。
体重指数，2型糖尿病和骨矿物质密度之间的因果关系：孟德尔随机化
骨质疏松症（OP）是一种全身性骨代谢疾病，其特征是骨骼质量减少，骨头小梁的逐渐丧失和骨矿物质密度降低（BMD）[1]。随着社会的发展以及人类生活方式和饮食方式的变化，超重和肥胖的普遍性已经上升。世界卫生组织（WHO）将超重和肥胖定义为对人类健康产生不利影响的脂肪积累，并建议将体重指数（BMI）用作诊断工具[2]。一些研究[3]提出了较高BMI对OP的保护作用，并且在BMI值和BMD之间观察到正相关。但是，2型糖尿病的发展与BMI密切相关，研究表明，BMI的增加增加了2型糖尿病发作的风险[4-9]。此外，BMD和BMI之间的相关性可以是双向的[10]，在相对肥胖症的情况下是阳性的（BMI 18。0–31。2 kg/m 2）和在严重的肥胖情况下进行负面影响（BMI 31。3–40。6 kg/m 2）。 这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。 Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。 该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。6 kg/m 2）。这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。此方法有效地解决了潜在的混杂和逆转因果关系的问题，使其成为传统流行病学方法的宝贵综合[11]。多变量Mendelian随机化（MVMR）是单变量的Mendelian随机化（UVMR）的扩展，考虑到多种性状的多态性[12]。MVMR的假设更具包容性，因为遗传变异可能会影响几个测量的暴露，并且相应地扩展了排除限制和交换性假设。MVMR在估计初级暴露对结果的直接影响方面给出了一致的结果，而没有充当介体的次级暴露的混淆影响。灵敏度分析，以评估各种假设对研究结果的影响并确保鲁棒性。进行了介导的MR分析，以评估BMI对BMD的影响是否由2型糖尿病介导。
肠道微生物组和中风：东亚和欧洲人口的双向孟德尔随机化研究
摘要背景和目的观察性研究暗示了肠道微生物组参与中风发育。相反，中风可能破坏肠道微生物组平衡，可能导致全身感染加剧脑梗塞。但是，因果关系仍然存在争议或未知。为了研究双向因果关系和潜在的种族差异，我们在东亚（EAS）和欧洲（EU）种群中进行了双向两样本的孟德尔随机化（MR）研究。利用Mibiogen Consortium（N = 18 340，EU）和BGI（n = 2524，EAS）的迄今为止最大基因组 - 大型结合研究（GWAS）的摘要数据，用于肠道微生物组，stoke stroke gwas gwas gwas gwas gwas constroke constorme constorce consortium controke gwas数据分别分析EA和欧盟人口。结果，我们通过中风或其亚型确定了EA中的85个肠道微生物类群和欧盟64个肠道微生物类群之间的名义显着关联。Following multiple testing, we observed that genetically determined 1 SD increase in the relative abundance of species Bacteroides pectinophilus decreased the risk of cardioembolic stroke onset by 28% (OR 0.72 (95% CI 0.62 to 0.84); p=4.22e−5), and that genetically determined 1 SD increase in class Negativicutes resulted in a 0.76% risk increase in small vessel stroke在EA中。在欧盟人群和反向MR分析中未发现明显的因果关系。结论我们的研究表明，EA和欧盟人群中肠道微生物组和中风风险之间的亚型特异性和人群特异性因果关系。确定的因果关系有望制定新的中风策略，需要进一步的机械验证，并需要进行临床试验研究。
双向孟德尔随机化的应用来评估肠道微生物组和食管癌之间的关系
此预印本版本的版权持有人于2025年2月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.06.25321825 doi：medrxiv preprint
肠道菌群与淋巴瘤之间的因果关系：两样本的孟德尔随机研究
结果：我们发现了38个潜在的因果关系，将肠道微生物组中的遗传易感性与淋巴瘤的发育联系起来。一些更明显的结果如下：coprobacter属（OR = 0.619，95％CI 0.438 - 0.873，p = 0.006）表现出对霍奇金淋巴瘤（HL）的潜在保护作用。属属（OR = 0.473，95％CI 0.278 - 0.807，p = 0.006）是弥漫性大B细胞淋巴瘤的保护因素。reminococcaceae属（OR = 0.541，95％CI 0.341 - 0.857，p = 0.009）具有针对卵泡淋巴瘤的暗示性保护作用。lachnospireceaeucg001（OR = 0.354，95％CI 0.198 - 0.631，p = 0.0004）显示出针对T/NK细胞淋巴瘤的保护性。Q检验表明缺乏异质性，MR-EGGER检验没有显示出显着的水平多层。此外，保留的分析未能识别出对整体结果产生重大影响的任何SNP。
血压与心房颤动风险之间的关系：合并和性别分层的孟德尔随机研究
房颤（AF）是最常见的持续性心脏烦恼，影响了全世界数百万的人，并且由于其与中风，心力衰竭和死亡率的增加相关，因此造成了巨大的公开负担[1，2]。观察性研究表明，包括收缩压（SBP），舒张压（DBP）和脉压（PP）在内的血压参数之间存在潜在的关联，以及AF的发展[3，4]。但是，这些观察性关联可能会被各种环境和生活方式因素混淆，从而使建立因果关系具有挑战性。重要的是，越来越多的证据表明，AF的病理生理学和危险因素可能存在性别差异。以前的流行病学研究报告说，男性和女性之间AF的患病率，发生率和结果的不同，女性通常表现出不同的危险因素特征和较差的预后[5-7]。然而，性别之间的血压与AF风险之间的关系是否有所不同，并且这些特定性别相关的因果性质尚未得到很好的确定。为了解决这些知识差距，我们采用了性别分层的两样本孟德尔随机化方法（MR）方法。MR将遗传变体用作工具变量来研究因果关系，同时最大程度地减少混杂和反向因果关系[8]。详细信息，例如人口的招聘标准和遗传数据的质量控制，可以在原始论文中找到[9]。通过分析性别和性别特异性遗传数据，我们的研究旨在确定不同的血压参数（SBP，DBP和PP）与AF风险之间的潜在因果关系，并特别着重于确定这些关联中任何性别特异性模式。The GWAS summary data of blood pressure phenotypes (including sex-pooled SBP, female-specific SBP, male-specific SBP, sex-pooled DBP, female-specific DBP, male-specific DBP, sex-pooled PP, female-specific PP and male-specific PP) were obtained from a recent study based on sex-specific genetic architecture of blood pressure.从NEALE LAB UKBB GWAS第2轮获得了性别pool的AF，特异性AF和男性特异性AF的GWAS摘要数据。可以在网站https://www.nealelab.is/uk-biobank上找到详细信息，例如人口的重新策略和遗传数据的质量控制。
颗粒物2.5与阿尔茨海默氏病之间的因果关系：孟德尔随机研究
阿尔茨海默氏病（AD）是最普遍的神经退行性疾病之一。它表现为记忆丧失，进行性认知能力下降和日常功能妥协。《 2023年世界阿尔茨海默氏症报告》表明，2019年全球有5500万人患有痴呆症，作者预计，到2050年，这个数字将升至1.39亿（1）。在全球老龄化的人群中，必须研究神经退行性疾病（例如AD）的病因，以实现社会的集体利益。以其多方面的性质为特征，对AD的特定发病机理的精确理解仍然缺乏。在过去的几十年中，研究人员已经确定了许多AD的风险因素，包括较低的教育程度，吸烟和高血压（2）。有趣的是，新兴的证据表明空气污染与AD开发之间存在潜在的关联（3）。
对糖尿病并发症的遗传观点：一项关于1型糖尿病风险增加的孟德尔随机研究
139图2。两样本MR方法的四组分析的森林图。（a）：EBI-A-A-GCST90038649上的EBI-A- 140 GCST90018925，（B）：EBI-A-GCST90014023上的EBI-A-A-GCST90018814上的EBI-A-GCST90014023，（C）：141 EBI-A-A-GCST90014023 ON EBI-A-a-a-a-a-a-gcst900181： EBI-A-A-GCST90018814上的EBI-A-GCST90014023。142尽管使用了不同的MR方法可能导致效应大小的不同，但较小的标准143误差和狭窄的置信区间表示这些估计值的统计有效性。144