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World File Search System孟德尔
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
基因代理的抗高血压药物靶点治疗抑制与常见癌症风险：孟德尔随机化分析
1 英国布里斯托尔布里斯托大学 MRC 综合流行病学部，2 英国布里斯托尔布里斯托大学医学院人口健康科学部，3 西班牙巴塞罗那洛夫雷加特郡加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO) 肿瘤数据分析项目生物标志物和易感性部，4 西班牙巴塞罗那洛夫雷加特郡贝尔维特奇生物医学研究所 (IDIBELL) ONCOBELL 项目结直肠癌组，5 西班牙马德里流行病学和公共卫生生物医学研究联盟 (CIBERESP)，6 加拿大汉密尔顿大卫·布雷利心脏、血管和中风研究所人口健康研究所，7 加拿大汉密尔顿大卫·布雷利心脏、血管和中风研究所血栓和动脉粥样硬化研究所，8 医学系，Michael G. DeGroote加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学医学院，9 加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学 Michael G. DeGroote 医学院病理学和分子医学系，10 加拿大安大略省麦克马斯特大学临床流行病学和生物统计学系，11 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院外科系，12 英国布里斯托尔布里斯托尔大学细胞与分子医学学院，13 美国马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学分部，14 德国德累斯顿工业大学德累斯顿大学医院医学 I 系，15 奥地利维也纳医科大学医学 I 系癌症研究所，16 美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心内科系人类遗传学分部， 17 美国亚利桑那州斯科茨代尔市梅奥诊所实验室医学和病理学系、18 澳大利亚帕克维尔市墨尔本大学流行病学和生物统计学中心、19 加拿大多伦多大学大学健康网络普通外科部、20 美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学公共卫生基因组学中心和公共卫生科学系、21 美国田纳西州纳什维尔市范德堡大学医学中心流行病学部、22 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院临床和转化研究所医学系、23 英国布里斯托尔布里斯托大学布里斯托尔大学医院、NHS 基金会信托、国家健康研究所布里斯托尔生物医学研究中心、24 西班牙巴塞罗那大学医学院临床科学系
孟德尔随机化研究药物作用的演变
蛋白质是大多数药物靶点；因此，影响编码这些蛋白质的基因功能或表达的遗传变异可用作研究药理学上扰乱相应蛋白质药物靶点的影响的替代指标 [1]。通过减数分裂和受孕随机分配遗传变异意味着个体遗传的基因型通常不受环境混杂因素或反向因果关系的影响，类似于随机对照试验中的治疗分配。假设遗传替代指标只能通过其对蛋白质药物靶点的影响而不是某些多效性途径来影响结果，那么与结果的遗传关联可以作为药物靶点扰动对该结果的潜在影响的证据。这一范式催生了“药物靶点孟德尔随机化”领域，十多年来，该领域一直用于确定临床试验设计的优先级 [2]。在 Yarmolinsky 和同事发表于 PLOS Medicine 的附带研究中 [ 3 ]，他们确定了基因变异来代表不同类别抗高血压药物的作用，并利用药物靶标孟德尔随机化分析来探索其对常见癌症亚型风险的影响。
基因白细胞介素 6 信号下调和低密度脂蛋白胆固醇降低对心血管疾病的附加作用：2×2 因子孟德尔随机化分析
方法和结果：利用 IL-6 信号下调和 LDL-C 降低的遗传评分，将英国生物库中的 408 225 名英国白人分为终生暴露于下调 IL-6 信号、较低 LDL-C 或两者的组。采用析因孟德尔随机化方法探索与心血管疾病（冠状动脉疾病、缺血性中风、外周动脉疾病、主动脉瘤、血管性死亡）风险的关联。与遗传 IL-6 和 LDL-C 评分高于中位数的个体相比，LDL-C 评分低于中位数但 IL-6 评分高于中位数的个体患心血管疾病的几率比 (OR) 为 0.96（95% CI，0.93–0.98）。对于遗传性 IL-6 得分低于中位数但 LDL-C 得分高于中位数的个体，估计 OR 值相似（0.96；95% CI，0.93–0.98）。两个遗传得分均低于中位数的个体患心血管疾病的几率较低（OR，0.92；95% CI，0.90–0.95）。两个得分之间没有相互作用（归因于相互作用指数的相对超额风险，0；协同指数，1；乘积相互作用的 P=0.51）。在测量的 LDL-C 层（<100 或 ≥100 mg/dL）中，遗传性 IL-6 得分低于中位数与较低的心血管疾病风险相关。
一种新的孟德尔随机化方法来估计多变量脑成像暴露的因果效应
大型研究队列中同时收集的成像遗传学数据的出现提供了前所未有的机会，通过将遗传变异作为工具变量来评估大脑成像特征对外部测量的实验结果（例如认知测试）的因果关系。然而，经典的孟德尔随机化方法在处理高通量成像特征作为识别因果关系的暴露时受到限制。我们提出了一个新的孟德尔随机化框架来联合选择工具变量和成像暴露，然后估计多变量成像数据对结果的因果关系。我们通过大量数据分析验证了所提出的方法，并将其与现有方法进行了比较。我们进一步应用我们的方法来评估白质微结构完整性（WM）对认知功能的因果关系。研究结果表明，与单独评估单次暴露的因果效应和联合评估多次暴露的因果效应（未进行降维）相比，我们的方法在灵敏度、偏差和错误发现率方面取得了更好的表现。我们的应用结果表明，不同区域的 WM 测量具有联合因果效应，对英国生物库参与者的认知功能有显著影响。
使用遗传变异来评估降低胆固醇对头颈癌风险的因果影响：孟德尔随机化研究
1 MRC 综合流行病学部，人口健康科学系，布里斯托尔医学院，布里斯托尔大学，英国布里斯托尔，2 布里斯托尔牙科医院和学院，布里斯托尔大学，英国布里斯托尔，3 布里斯托尔医学院，布里斯托尔大学，英国布里斯托尔，4 布里斯托尔大学医院和韦斯顿 NHS 基金会信托国家健康研究所布里斯托尔生物医学研究中心，布里斯托尔大学，英国布里斯托尔，5 埃克塞特大学医学院，RILD 大楼，RD&E 医院，埃克塞特，英国，6 世界卫生组织遗传流行病学组，国际癌症研究机构，法国里昂，7 意大利罗马天主教圣心大学生命科学与公共卫生系卫生科，8 妇女儿童健康和公共卫生部，公共卫生领域，基金会意大利罗马 A. Gemelli IRCCS 大学综合医院，9 美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学吉林斯全球公共卫生学院流行病学系，10 美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学公共卫生研究生院和 UPMC Hillman 癌症中心人类遗传学系，11 加拿大多伦多西奈医疗系统 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所 Prosserman 人口健康研究中心，12 加拿大多伦多多伦多大学 Dalla Lana 公共卫生学院，13 加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心，14 英国布里斯托尔布里斯托尔大学细胞与分子医学学院，15 巴西圣保罗圣何塞杜里奥普雷图医学院，16 以色列阿尔伯特医院阿尔伯特爱因斯坦研究与教育研究所爱因斯坦，巴西圣保罗，17 荷兰马斯特里赫特大学医学中心 GROW 研究所耳鼻咽喉科和头颈外科系
COVID-19 的后孟德尔遗传模型
欧洲伦理审查能力中心（SIDCER），比利时鲁汶。 9) 蔚蓝海岸大学、Inria、CNRS、I3S、马赛 # 通讯作者：Alessandra Renieri 教授 锡耶纳大学医学遗传学部 Policlinico Le Scotte Viale Bracci, 2 53100 锡耶纳，意大利 电话：+39 0577 233303 传真 +39 0577 233325 电子邮件：alessandra.renieri@unisi.it
双向孟德尔随机研究世界第一阶段I临床试验crispr-cas9 pd-1 ...
免疫检查点抑制剂，例如抗构造细胞死亡蛋白1（PD-1）人源化抗体，已成为对高级NSCLC的第一线治疗，并具有前施加的死亡凸得到1（PD-L1）表达。7 - 9单独接受抗PD-1抗体治疗的晚期NSCLC患者的5年生存率可能达到15.5至23.0％。10这些证据表明，阻止PD-1在T细胞中的功能可以显示晚期NSCLC患者的持续抗肿瘤反应。然而，通过基因编辑技术，随后恢复基因编辑的T细胞在NSCLC患者的T细胞中破坏PD-1基因是否对晚期NSCLC进行了治疗。CRISPR-CAS9技术是目前最灵活，最精确的基因编辑方法。11,12 IT通过使用导向RNA来编辑目标DNA，以帮助CAS9识别靶标的上游或下游的原始基序，然后在靶DNA中诱导Cas9介导的双链断裂。由于CRISPR-CAS9技术可能会导致复杂的基因组改变，从而导致不可预测的后果，因此其临床效率是不 -
用孟德尔随机化方法评估预防帕金森病的降脂药物靶点
流行病学研究发现他汀类药物的使用与帕金森病 (PD) 风险之间存在不一致的关联，这表明接触他汀类药物可能会提供神经保护 1 - 3 或增加 PD 风险。4,5 然而，这种观察性研究受到限制因果推断的偏差的影响，例如混杂和反向因果关系。在长期随机对照试验中稳健地评估他汀类药物或其他降脂药物对 PD 预防的潜力将具有挑战性，因此，有必要使用其他研究设计来检查接触降脂药物是否会减轻或增加 PD 风险。遗传变异可用于预测长期药物暴露对疾病风险的影响。蛋白质编码基因附近的变异可以影响蛋白质的产生或功能，其方式类似于药物对相同蛋白质的治疗调节。因此，这些基因的关联可能是可靠的。
糖尿病、血糖特征和脑血管病：孟德尔
所有作者的附属信息：Marios K. Georgakis，医学博士，哲学博士，德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学医院中风和痴呆症研究所，德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学系统神经科学研究生院；Eric L. Harshfield，哲学博士，英国剑桥大学临床神经科学系中风研究组；Rainer Malik，哲学博士，德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学医院中风和痴呆症研究所；Nora Franceschini，医学博士，公共卫生硕士，美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学吉林斯全球公共卫生学院流行病学系；Claudia Langenberg，医学博士，哲学博士 5，英国剑桥大学 MRC 流行病学部；Nicholas J. Wareham，医学博士，哲学博士，英国剑桥大学 MRC 流行病学部； Hugh S. Markus，医学博士、F 医学科学博士、英国剑桥大学临床神经科学系中风研究组；Martin Dichgans，医学博士，德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学医院中风与痴呆症研究所；德国慕尼黑系统神经病学集群 (SyNergy)；德国慕尼黑神经退行性疾病中心 (DZNE)