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多谷氨酰胺障碍的人类基因组表征
针对严重的孟德尔疾病的PolyQ疾病基因超出规范Polyq 220疾病221 PolyQ疾病基因的子集（即AR，ATN1，ATXN2，CACNA1A，CACNA1A，HTT，HTT，TBP）具有222
系统性可用药全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病的治疗靶点
摘要 背景 阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因。目前，尚无有效的 AD 疾病改良治疗方法。孟德尔随机化 (MR) 已被广泛用于重新利用已许可药物和发现新的治疗靶点。因此，我们旨在确定 AD 的新治疗靶点并分析其病理生理机制和潜在副作用。 方法 进行整合已鉴定的可用药基因的双样本 MR，以估计血液和大脑可用药表达数量性状位点 (eQTL) 对 AD 的因果影响。使用不同的血液和大脑 eQTL 数据源进行重复研究以验证已鉴定的基因。使用具有可用全基因组关联研究数据的 AD 标记，我们评估了已建立的 AD 标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全表型 MR 评估了可用药基因对 AD 治疗的潜在副作用。 结果 总体而言，聚合了 5883 个独特的可用药基因；在至少一个数据集（大脑或血液）中鉴定了 33 个独特的潜在 AD 用药基因，并在不同的数据集中验证了 5 个基因。其中，三个先前的用药基因（环氧化物水解酶 2 (EPHX2)、SERPINB1 和 SIGLEC11）在血液和脑组织中均达到显着水平。EPHX2 可能通过影响整个海马体积来介导 AD 的发病机制。进一步的表型范围 MR 分析显示针对 EPHX2、SERPINB1 或 SIGLEC11 的治疗没有潜在副作用。结论这项研究提供了支持针对这三个可用药基因治疗 AD 的潜在治疗益处的遗传证据，这将有助于优先考虑 AD 药物开发。
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
一项析因孟德尔随机化研究，系统地确定治疗心血管疾病的基因靶点的优先次序
1 布里斯托大学 MRC 综合流行病学部 2 布里斯托大学医学院：转化健康科学部 *通讯作者：汤姆·G·理查森博士，布里斯托大学医学院（人口健康科学）MRC 综合流行病学部 通讯地址： 汤姆·G·理查森博士 布里斯托大学 MRC 综合流行病学部 Oakfield House Oakfield Grove 布里斯托 BS8 2BN 英国 Tom.G.Richardson@bristol.ac.uk 总字数：2,987
胰高血糖素样肽-1受体激活和心理健康：一种药物目标孟德尔随机研究
。cc-by-nc 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过同行评审证明）的预印版本的版权所有者，该版本持有人于2025年2月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.12.12.25322150 doi：medrxiv Preprint
稀有疾病的精确药：来自功能...
在过去30年中，对负责孟德尔疾病的DNA变体在人类遗传学方面取得了巨大成功。已鉴定出近5.000个Mendelian疾病的致病基因，并且随着整个基因组测序（WGS）的普遍应用，该数字只会增加。但是，我们解释单个变体的功能和临床意义的能力并没有与我们找到它们的轻松相同。此外，越来越多的研究揭示了非编码变体的重要性，代表了门德尔氏病基因组学中未开发但新兴领域的重要性。缩小与孟德尔疾病相关的大规模识别和解释DNA变体之间的“解释性”差距为精密医学提供了前所未有的机会，在这种情况下，治疗是基于个人独特的遗传特征。
血压升高加速中年女性脑白质老化：英国生物库的孟德尔随机化研究
血压升高是脑血管病和心血管病的主要危险因素[1,2]，并且与认知障碍和痴呆症的高风险相关[3,4]。研究报告称，高血压与脑结构和神经生物学功能的改变密切相关[5,6]。先前的研究还表明血压与白质完整性之间存在显著的遗传相关性[7]。随着正常衰老，人脑的微观结构不断变化，反映出脑萎缩以及认知和记忆力下降[8]。因此，了解血压升高如何导致脑加速衰老对于揭示血压对脑和认知功能障碍的潜在机制非常重要。高血压的患病率随着年龄的增长而增加，并且在不同年龄周期的男性和女性中存在差异[9,10]，尤其是绝经后的老年女性。在本研究中，我们将评估血压对一般人群以及特定性别和特定年龄群体的白质脑衰老的因果影响，以了解控制血压在减缓脑加速衰老方面的益处。
端粒长度基因和肺癌的常见遗传变异：孟德尔随机化研究及其在肺癌转录中的新应用
1 国际癌症研究机构/世界卫生组织 (IARC/WHO) 基因组流行病学分部，法国里昂；2 牛津大学癌症流行病学系，英国牛津；3 布里斯托尔医学院 (PHS) 布里斯托尔人口健康科学研究所 MRC 综合流行病学系，英国布里斯托；4 莱斯特大学心血管科学系，英国莱斯特；5 NIHR 莱斯特生物医学研究中心，格伦菲尔德医院，英国莱斯特；6 瑞士洛桑生物与医学学院路德维希洛桑分校；7 贝勒医学院临床与转化研究所，美国休斯顿；8 西奈健康中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所，加拿大多伦多；9 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国斯坦福
肠道菌群丰度与宫颈癌的发病机理之间的因果关系：双向孟德尔随机研究
Results: In primary outcomes, we found that a higher abundance of class Clostridia, family Family XI, genus Alloprevotella, genus Ruminiclostridium 9, and order Clostridiales predicted higher risk of CC, and a higher abundance of class Lentisphaeria, family Acidaminococcaceae, genus Christensenellaceae R7 group, genus Marvinbryantia, order维多利亚菌，肌动杆菌和小扁豆门预测CC的风险较低。在可验证的结果中，我们发现甲甲基类，家族放线菌科，家族甲状腺杆菌科，lachnospiraceae ucg属010，甲苯基菌科属，甲苯基逆葡萄菌属，命令放线菌和甲基甲基甲基菌属越高的风险和cccccund ccccccc，链球菌科，属媒介物和细菌植物属预测CC的风险较低，反之亦然。