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在临床测试的溶瘤腺腺免疫疗法中，T细胞参与者的附加表达重定向肿瘤浸润，无关紧要的T细胞与癌细胞相对于癌细胞，以增强抗肿瘤免疫力
抽象的背景肿瘤腺病毒（OADS）是实体瘤的临床测试最多的病毒载体。然而，大多数临床测试的“武装” OADS在各种实体瘤患者中的抗肿瘤作用有限，即使剂量增加和多次注射。我们开发了一种二元溶瘤/辅助辅助腺病毒系统（CADVEC），其中肿瘤与OAD和非重复辅助辅助辅助辅助AD（HDAD）共同感染。我们最近证明，表达白介素12的单一低剂量CADVEC，编程的死亡配体1个阻滞剂和HSV胸苷激酶安全开关（CADTRIO）会诱导患者的显着抗肿瘤作用，包括完全反应。与以前的OAD研究类似，所有患者在治疗后主要放大AD特异性T细胞，但是，CadVec即使以低剂量下的100倍，CADVEC仍然能够诱导临床反应。解决了患者中介导的抗肿瘤效应机制的方法，我们使用酶联的免疫吸附物点（ELISPOT）分析了患者样品，以测量T-Cell特异性和定量聚合酶链链反应（QPCR），以测量CADVEC病毒基因组拷贝在Tumor的位置。然后，我们使用活细胞成像评估了体外CADVEC功效的潜在机制。基于这些结果，我们开发了一种新的CADVEC，另外表达了针对CD44V6的T细胞参与者分子，以重定向与癌症干细胞群体（CADTETRA）相关的肿瘤无关的T细胞，以进一步改善局部CADVEC治疗。我们在体外和体内测试了其对不同癌症类型的功效，包括AD预免疫的人源化小鼠。结果我们发现，HDAD感染的细胞通过免疫调节转基因逃脱了具有增强肿瘤特异性T细胞活性的AD特异性T细胞识别。由于CADVEC治疗最初在患者中扩增了AD特异性T细胞，因此我们通过表达CD44V6。从CADTETRA咬合，将这些病毒特异性T细胞重新指导为靶向肿瘤细胞。cadtetra显着控制了肿瘤的生长，在免疫学上“热”和“冷”肿瘤中针对癌细胞的局部和全身反应
基于嵌合抗原受体的细胞疗法治疗 T 细胞恶性肿瘤
T 细胞恶性肿瘤可分为前体（T 急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，T-ALL/LBL）和成熟 T 细胞肿瘤，由 28 种不同的实体组成。这些恶性肿瘤大多具有侵袭性，预后较差。复发/难治性 (R/R) 疾病的预后尤其糟糕，进展后预期生存期仅为数月。靶向治疗，例如抗 CD30 免疫毒素 brentuximab vedotin、抗 CD38 抗体 daratumumab 和抗 CCR4 抗体 mogamulizumab 仅对部分 T 细胞肿瘤患者有效。嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 通常用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，然而，它们在 T 细胞白血病和淋巴瘤中的应用存在一些特定的障碍，包括自相残杀、恶性细胞转染风险和 T 细胞发育不全。这些问题的解决方案依赖于靶抗原选择、CRISPR/Cas9 或 TALEN 基因编辑、CAR-T 表面抗原表达的翻译后调控和安全开关。使用基因编辑产品观察到染色体结构变化和基因表达的整体变化。我们在 www.clinicaltrials.gov 上注册了 49 项基于 CAR 的疗法研究。它们中的大多数以 CD30 或 CD7 抗原为目标。只有少数研究的结果可用。一般而言，临床反应率超过 50%，但报告的随访时间很短。 CAR 疗法的特定毒性，即细胞因子释放综合征 (CRS)，似乎与目标抗原和制造细胞的来源有关。抗 CD7 CAR-T 细胞中的 CRS 比抗 CD30 细胞中更常见，但在大多数患者中症状较轻。在基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞后观察到更严重的 CRS。免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS) 较轻且不常见。还观察到先前造血干细胞供体的同种异体 CAR-T 细胞后的移植物抗宿主病 (GvHD)。与抗 CD19 CAR-T 细胞类似，最常见的毒性是血细胞减少症。基于 CAR 的细胞疗法对于 T 细胞恶性肿瘤似乎是可行且有效的，然而，基于 CAR 的产品的最佳设计仍然未知，需要长期随访以评估其真正潜力。
p-muc1c-allo1 同种异体 car-t 细胞的 1 期研究...
背景 晚期不可切除和/或转移性癌症患者迫切需要治疗。粘蛋白 1 (MUC1) 是一种特征明确的异二聚体糖蛋白，在许多上皮源性肿瘤中过表达，由非共价连接的 N 端 (MUC1-N) 和 C 端 (MUC1-C) 单体组成。MUC1-C 表位选择性地出现在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等上皮源性实体瘤中。由于细胞极性的丧失，MUC1-C 也广泛且易于在整个肿瘤组织中表达，这是肿瘤发生的标志之一。 P-MUC1C-ALLO1 是一种针对 MUC1-C 表位的完全同种异体 CAR-T，采用非病毒转座子整合（piggy-Bac ® DNA 递送系统）制造，可产生高度富集的 T 干细胞记忆 (T SCM) 产品。它含有 3 个转基因：基于抗 MUC1-C 人源化 scFv 的 CAR、用于提高产品同质性的 DHFR 药物选择基因和基于 iCasp9 的安全开关基因（可在需要时快速消融 CAR-T）。这些细胞使用 Cas-CLOVER ™ 位点特异性基因编辑系统进行基因编辑，通过敲除 T 细胞受体 β 链 1 基因来消除所有细胞中内源性 T 细胞受体的表达以防止移植物抗宿主 (GvH) 反应，并敲除 b2-微球蛋白基因以消除 MHC I 类的表达，从而减弱宿主抗移植物反应。在小鼠三阴性乳腺癌和卵巢癌模型中观察到 P-MUC1C-ALLO1 的临床前疗效，这为这项首次人体 (FIH) 1 期试验提供了理论依据。方法这是一项 1 期、多中心、开放标签、FIH、3+3 设计，旨在评估 P-MUC1C-ALLO1 对 RECIST 1.1 可测量且对标准治疗有抵抗力/不适合的晚期或转移性上皮源性癌症患者的作用。最多 100 名患者将被纳入 4 个单次和周期性给药组，使用两种不同的淋巴细胞清除 (LD) 方案（环磷酰胺/氟达拉滨 ± 利妥昔单抗）。每个组的计划剂量递增范围为 0.75 至 15 x 10 6 细胞/kg。本研究的主要目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、评估总体安全性和耐受性、初步疗效和疾病反应。探索性终点将包括 MUC1-C 肿瘤表达和与反应的相关性、P-MUC1C-ALLO1 细胞动力学和生物标志物分析，包括 MUC1 相关肿瘤标志物 CA15-3 和 CA27-29 和 CTC。结果迄今为止，已有三名患者接受了 P-MUC1C-ALLO1 治疗（食管腺癌、结直肠腺癌和乳腺癌）。迄今为止，P-MUC1C-ALLO1 治疗耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性、CRS 或 GvH 疾病。本研究继续招募受试者，并将提供更新的数据。试验注册 NCT05239143