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World File Search System完好无损
1991 年 8 月 - RC 汽车行动
我们收到的最常见投诉是许多遥控车容易损坏。然而，“容易”这个词是相对的。对我们来说，“容易损坏的部件”可能是在轻微碰撞中或在赛道上撞到墙上后损坏的部件，或者是在“正常”（另一个相对术语）操作条件下过早损坏的部件。然而，一些爱好者希望他们的汽车或卡车能够经受住从屋顶上开下来、全速越过 6 英尺高的跳跃并以超过 45 英里/小时的速度迎面撞上墙壁的考验，并且仍然能完好无损。说鲁莽的遥控车爱好者的期望不切实际，这是一种轻描淡写。与任何其他机械设备一样，遥控车必须得到一定的尊重。为了尽可能长时间地保存全尺寸汽车，您必须更换机油并润滑所有关节，并且您必须以同样的方式保养您的 R/C 车辆。如果没有精心维护和头脑冷静的操作员，R/C 车辆的使用寿命注定会受到损坏和性能低于标准。生活充满了妥协。有好就有坏，有好就有坏，有黑就有白——好吧，您明白了。对于 R/C 车辆，如果不牺牲耐用性，就无法获得良好的性能。防弹车速度不快，因此必须由轻质材料制成，并且配置具有良好的强度重量比。除了少数制造不良的部件外，许多可用的 R/C 产品都能够承受相当严重的惩罚。不要对你使用的产品过于挑剔。大多数产品的设计都是在性能和可靠性之间取得公平的折衷。你不可能拥有一切，所以要对中间的东西感到满意。最重要的是，继续享受乐趣。•
开发药物诱导耐药性肿瘤模型...
摘要 在过去的几十年里，癌症的治疗前景发生了变化。由于先进的癌症生物学、功能成像和下一代测序技术，我们对癌症及其治疗方法的理解得到了极大的提高。癌症治疗的关键挑战之一是如何有效杀死癌细胞，同时保持正常细胞完好无损。随着特定的致癌驱动因素被成功识别，靶向治疗在临床实践中取得了巨大成功。然而，获得性耐药性仍然是靶向癌症治疗持续成功的主要障碍。那些最初对靶向治疗反应良好的患者最终会对治疗产生耐药性。揭示潜在机制将有助于开发克服耐药性的新疗法。为了模拟长期药物治疗后的临床耐药性，我们通过对荷瘤小鼠或癌细胞系持续给药靶向药物建立了一组药物诱导的耐药肿瘤模型，涵盖了一系列一线靶向药物，包括 Sotorasib、Palbociclib、Ibrutinib、Capmatinib、Fulvestrant、Tamoxifen 和 T-DM1。耐药模型来自含有特定致癌驱动因素的敏感模型。经过靶向药物治疗和多次传代，耐药模型表现出稳定的耐药表型。鉴于靶基因突变、旁路激活或肿瘤微环境演变可促进治疗耐药和癌症进展，我们进行了转录本和蛋白质分析以探索分子机制，并评估了在已建立的模型中克服耐药性的潜在治疗策略。总之，药物诱导的耐药肿瘤模型为更好地理解耐药机制和加速开发下一代抗癌药物提供了有希望的机会。
斑马鱼中的单个基对替代区分先天和急性惊吓行为调节
行为阈值定义了足以引起行为反应的最低刺激强度。在开发过程中建立基线行为阈值对于整个动物一生的适当反应至关重要。尽管这种先天的阈值是相关的，但在开发过程中建立行为阈值至关重要的分子机制尚不清楚。声学惊吓是一种保守的行为，其阈值在发育过程中建立但随后受到严格调节。我们以前已经确定了斑马鱼突变线（Escapist），该突变符（Escapist）显示出降低的基线或先天声学惊吓阈值。在这里，我们确定了位于突触器7a（SYT7A）基因的编码序列中的25号染色体上的单个碱基对取代，该基因与逃避现实的声学超敏表型紧密相关。通过生成我们删除SYT7A开放阅读框架的动物，并随后与Escapist系列进行了互补测试，我们证明了SYT7A功能的丧失并不是逃避现实行为表型的原因。尽管如此，逃避现实突变体提供了一种强大的工具，可以破译行为阈值的急性和发育调节之间的重叠。广泛的行为分析表明，在逃避现实的突变体中，先天声音惊吓阈值的建立受损，而其急性阈值的调节仍然完好无损。此外，我们的行为分析揭示了基线对视觉刺激的反应不足，但没有在急性调节视觉刺激的响应中。一起，这项工作消除了SYT7A作为逃避现实表型的病因的丧失，并表明调节逃避现实幼虫中行为阈值的机制可以独立于调节急性阈值调节的机制。
NISQ算法的矩阵元素
对质子的深层非弹性散射提供了第一个证据，表明哈德子不是基本的，而是由夸克组成[1，2]。这是确定质子内部分布函数（PDF）的必不可少的工具，在质子内进行横截面预先分解所需的。但是，带电的瘦素相互作用，仅探测被充电的夸克的密度。必须推断出中性胶子的密度，这可以通过研究夸克PDF如何以由交换的虚拟光子质量设定的比例来发展来完成。这些PDF以拟合[3-5]的拟合确定，包括尤其是E±P散射[6，7]，在PP碰撞中，向量玻色子[8-11]和重型Quarks [12-15]的正向产生[12-15]。由于缺乏低x的数据，Parton携带的强子动量的比例，归因于Gluon PDF的不确定性在低x时很大，甚至与X的gluon密度兼容，甚至与x [16]兼容。因此需要其他方法才能访问Gluonic PDF。PP碰撞中的中央独家媒介产生（CEP）是单个介子的准弹性生产，使质子完好无损。独家志生产的产生是由一个接近其质量壳的虚拟光子转换为CC对，后者将其放到J /ψ或ψ（2 s）介子中。这些过程在魅力夸克质量的尺度上探测了gluonic pdf。该过程的排他性要求，在领先顺序上，目标强子可以改变两个胶子。1。因此，横截面大约缩放为Gluon密度平方[17-20]。过程和主要背景如图
会在绿色过渡时牺牲欧洲生物多样性吗？在能量crise
这项贡献涉及有关续签和部署续签的新立法，以及其推定对欧洲生物多样性问题的后果。覆盖的问题是可再生能源指令（2018/2001）修订版中的关键组成部分（“红色III”）将与欧盟环境法决策中良好政府的一些基本要求一起运作。最重要的是，新立法包含计划工具，关于时间限制等国家决策过程的要求，以及一份声明可再生能源在与自然保护利益之间平衡公共卫生和安全方面的公共利益超越了公共利益。作者的结论是，改革包含利弊：一方面，计划是一种适合解决有关广泛土地利用活动（例如可再生能源装置）的冲突的工具。计划还可以在这种情况下为生物多样性问题提供更全面的方法。另一方面，改革仅仅是专注于减轻行政负担的重点。这是为什么某些规定在可再生能源的国家许可证制度中不太好的作用，不仅与生物多样性问题有关，而且还与该程序的有效性有关。这些问题不仅限于Red III引入的可再生加速区域，但在普通许可程序中肯定会发生。从许可机构将申请视为“完整”的申请时，简短限制的组合以及根据EIA指令将有关的公众“早期有效的机会”在环境决策程序中提供的要求可能特别具有挑战性。也有待观察的是，国家法院和CJEU将如何处理与在现有立法中引入新的研究所造成的冲突有关的问题，同时使该立法完好无损。
双向运动蛋白-5 CIN8的细胞内功能和运动特性受颈接头对接
摘要在这项研究中，我们分析了双向S. cerevisiae jinesin-5 Motor，CIN8的颈链（NL）变体的细胞内功能和运动特性。我们还通过建模 - 在NL对接过程中检查了H键的配置。只要在n束束位置处的保守的骨干H键（提议稳定NL的对接构象）仍然完好无损，稳定的H键数量会导致部分功能变体。 消除这种保守的H键导致产生非功能性CIN8变体。 令人惊讶的是，通过通过加上端端的定向运动蛋白-5 EG5替换NL CIN8产生的N-LATCH位置的其他H键稳定，也产生了非功能性变体。 在CIN8中存在的N-LATCH ASPARAGINE用甘氨酸的单个替代>中，如CIN8中所存在，消除了额外的H键稳定化并挽救了功能缺陷。 我们得出的结论是，NL对接过程中的确切的N闩锁稳定对于双向驱动蛋白-5 CIN8的功能至关重要。稳定的H键数量会导致部分功能变体。消除这种保守的H键导致产生非功能性CIN8变体。令人惊讶的是，通过通过加上端端的定向运动蛋白-5 EG5替换NL CIN8产生的N-LATCH位置的其他H键稳定，也产生了非功能性变体。在CIN8中存在的N-LATCH ASPARAGINE用甘氨酸的单个替代>中，如CIN8中所存在，消除了额外的H键稳定化并挽救了功能缺陷。我们得出的结论是，NL对接过程中的确切的N闩锁稳定对于双向驱动蛋白-5 CIN8的功能至关重要。
空中客车 A320 在法国哈布斯海姆坠毁的丑闻。
克里斯蒂安·罗杰是一名职业飞行员。他曾是法国空军特技飞行队的队长，后来成为法航的波音 747 飞行队长。1988 年 6 月，一架空客 A320 飞机在法国东部的哈布斯海姆撞上树木时，他是法国最大的飞行员工会 SNPL 的主席。飞行员米歇尔·阿塞利纳从燃烧的残骸中跌跌撞撞地走出来，说发动机没有启动。SNPL 支持飞行员，然后逐渐退让，任由事情发生，直到专家对黑匣子的检查产生了压倒性的证据，表明 A320 飞机完好无损。飞行员因这一证据被判入狱。克里斯蒂安·罗杰退休后在一旁观看。有一天，他意识到刚刚发布的一些坠机数据是垃圾。他仔细查看了其他坠机数据，但这些数据也经不起推敲。他对证人和航空专家在两次调查委员会、一次司法调查和三起法庭案件中提供的所有坠机数据进行了大规模审查。他揭露了专家证词和坠机数据中的多个异常情况，更不用说谎言了，所有这些都指向一个非常高层的、受国家启发的阴谋，旨在粉饰坠机事件中的飞机，并证实了飞行员一直以来所说的话。他加入了飞行员的辩护团队。他向 SNPL 提交的报告以英文呈现，总结了一个文明国家官方调查和司法系统中的这些异常、差异、遗漏和扭曲。这起空客坠机事件的整个故事以及伪造数据的高层阴谋将在 Michel Asseline 和 Terry Anson 即将出版的书中找到。Terry Anson 1998 年 10 月
针对视力丧失的等位基因特异性基因编辑方法......
摘要 突变型 RHO 是常染色体显性视网膜色素变性 (adRP) 最常见的遗传原因。在此，我们开发了一种等位基因特异性基因编辑治疗药物，以选择性地靶向人类 T17M RHO 突变型等位基因，同时首次保持野生型 RHO 等位基因完好无损。我们鉴定出一种金黄色葡萄球菌 Cas9 (SaCas9) 引导 RNA，它对人类 T17M RHO 等位基因具有高活性和特异性。使用 HEK293T 细胞和患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 进行的体外实验显示出活性核酸酶活性和高特异性。将单个腺相关病毒血清型 2/8 包装的 SaCas9 和单个引导 RNA (sgRNA) 视网膜下递送到 RHO 人源化小鼠的视网膜下，表明这种治疗药物选择性地靶向突变型等位基因，从而下调突变型 RHO mRNA 表达。施用这种治疗药物可使杂合突变人源化小鼠的视网膜功能长期（治疗后长达 11 个月）改善，并保存光感受器。我们的研究表明，体内治疗效果具有剂量依赖性。在全基因组测序水平上未观察到不良的脱靶效应。我们的研究为进一步开发这种有效的治疗药物来治疗 RHO - T17M 相关 adRP 提供了强有力的支持，也为开发基因编辑医学提供了一个可推广的框架。此外，我们成功恢复了患有 RHO 人源化小鼠的视力，验证了基于等位基因特异性 CRISPR/Cas9 的药物对其他常染色体显性遗传视网膜营养不良的可行性。
尽管有典型的感觉处理，胱氨酸病患者的听觉感觉记忆仍受损_对错配负性 (MMN) 的高密度电映射研究
胱氨酸病是一种罕见遗传性疾病，其特征是胱氨酸积聚和结晶，可导致肾脏、甲状腺、眼睛和大脑等多种组织和器官严重受损。虽然胱氨酸病对大脑功能的影响与其对其他器官的影响相比相对较轻，但该人群的寿命增加以及因此对社会做出生产性贡献的潜力导致人们对其对大脑功能的影响越来越感兴趣。尽管如此，尽管存在一些结构性大脑差异的证据，但这种突变对神经的影响仍未得到很好的描述。在这里，我们使用被动持续时间异常范式（具有不同的刺激开始异步性 (SOA)，代表对记忆的不同需求水平）和高密度电生理学，在一组 22 名被诊断患有胱氨酸病的儿童和青少年（年龄范围：6-17 岁）和神经典型年龄匹配的对照组（N = 24）中测试了基本听觉处理。我们检查了 N1 和不匹配负波 (MMN) 在各组之间是否存在显著差异，以及这些神经测量值是否与言语和非言语智商相关。被诊断患有胱氨酸病的个体表现出与年龄匹配的同龄人相似的 N1 反应，表明该人群的基本听觉处理是典型的。然而，尽管两组对最短（450 毫秒）SOA 表现出相似的 MMN 反应，表明变化检测和感觉记忆完好无损，但诊断为胱氨酸病的个体对较长（900 毫秒和 1800 毫秒）SOA 的反应明显减少。这可能表明在诊断为胱氨酸病的儿童和青少年中，听觉感觉记忆痕迹持续时间缩短，因此感觉记忆受损。未来需要研究感觉和工作记忆的其他方面，以了解此处描述的差异的根本基础及其对高阶处理的影响。
CT-PPS 跟踪系统的 3D 硅像素探测器
独特的中央生产过程的测量将使大型强子对撞机物理项目扩展到电弱领域和 QCD 领域成为可能，并且对物理的特殊敏感性超出了标准模型。为此，最近安装了 CMS-TOTEM 精密质子光谱仪，旨在在高亮度大型强子对撞机的正常操作条件下运行。光谱仪由位置和时间探测器组成，安装在距 CMS 两侧交互点约 210 m 的位置，位于称为“罗马罐”的移动结构内，可让您更接近光束。从相互作用中完好无损地出现的散射质子，仅损失了一小部分动量，被光束包络外部的大型强子对撞机磁铁偏转，并用硅像素探测器平面进行测量。相反，需要时间探测器来确定主顶点，利用两侧两个质子的到达时间信息，并在此基础上大大减少由于许多堆积事件而导致的背景。由于探测器将受到高辐射注量（估计约为 3 × 10 15 n eq / cm 2 ），因此 CT-PPS 跟踪器选择了所谓的 3D 硅像素传感器。来自三个主要制造商（CNM、FBK 和 SINTEF）的传感器在实验室和辐照前后的光束上进行了测量，以评估其特性和性能。最终探测器中使用了 CNM 传感器，以及为 CMS 像素跟踪器第一阶段升级而开发的读出芯片。两个六层空间站在 2016/2017 年大型强子对撞机冬季停运结束时进行了组装、测试和安装。探测器的调试正在进行中，通过使用从中心像素跟踪器开始开发的采集软件。检测器已经过校准，能够在 CMS 采集链内获取数据。第一次比对运行的数据已成功收集，分析正在进行中。