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World File Search System定向进化
UCLA 先前出版的作品
90095，美国。 * 通讯作者电子邮件：ana@chem.ucla.edu 摘要。为了解开为什么计算设计无法产生可行的酶，而定向进化 (DE) 却能成功，我们的研究深入研究了原珠蛋白的实验室进化。DE 已经使这种蛋白质适应了有效地催化卡宾转移反应。我们表明，之前提出的增强底物接近和结合本身不能解释 DE 期间产量的增加。通过蛋白质动力学跟踪整个活性位点的 3D 电场，使用亲和力传播算法进行聚类，并进行主成分分析。该分析揭示了 DE 中电场的显著变化，其中不同的场拓扑影响过渡态能量和机制。在 DE 期间，一个具有化学意义的场成分出现并占据主导地位，并有助于跨越卡宾转移障碍。我们的研究结果强调了内在电场动态对酶功能的影响、场在同一蛋白质内切换机制的能力以及场在酶设计中的关键作用。简介
dgcr2靶向用于将药物和成像试剂递送到人β细胞的成像试剂
digeorge综合征临界区域基因2（DGCR2）蛋白已被认为是胰腺中的β细胞特异性蛋白，但到目前为止，缺乏适用于靶向药物或分子成像的可用高亲和力粘合剂。杂物分子属于一类小亲和力蛋白，具有出色的分子成像特性。在这里，我们进一步验证了胰腺和干细胞（SC）衍生的β细胞中DGCR2的存在，然后描述靶向人DGCR2的几种候选候选物的产生和选择。使用内部开发的定向进化方法，生成了新的DGCR2结合分子并评估了热稳定性和亲和力。杂物分子变体进一步开发为将成像试剂传递到β细胞的靶向剂。Affibody分子Z DGCR2：AM106显示纳摩尔亲和力，合适的稳定性和生物分布，对胰岛的毒性可忽略不计，将其作为用于进一步开发的合适铅候选者，作为用于特定药物递送和对Beta细胞成像的特定递送的工具。
通过结合机器学习和超高通量筛选
优化酶在新型化学环境中起作用是合成生物学的核心目标，但通常会因崎,、膨胀的蛋白质搜索空间和昂贵的实验而阻碍优化。在这项工作中，我们提出了电信，这是一种将进化和实验数据融合到设计多种蛋白质变体文库的ML框架，并采用它来改善核酸酶酶的催化活性，从而降解在慢性伤口上积累的生物膜。在使用触觉和标准定向进化（DE）方法的多轮高通量实验（并行）之后，我们发现我们的方法发现，与DE相比，最高表现的酶变体明显更好，在发现多样化的高级活动性变体方面具有更好的命中率，甚至无法使用高强度的初始实验数据来设计高度，甚至能够设计出高度的初始实验数据。我们发布了一个55K核酸酶变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一，以推动ML引导设计的进一步进展。
进化的 AAV 变体可实现小鼠 T 细胞的有效基因工程
通信地址：justin.eyquem@ucsf.edu 和 aravind.asokan@duke.edu。 *这些作者的贡献相同 作者贡献 JA、AA、WAN 和 JE 概念化了研究并规划和设计了实验。WAN 和 JA 执行实验、指导研究助理并领导所有实验的后勤和技术方面。JA 领导定向进化和后续数据分析。WAN 领导敲除筛选和敲入策略的设计。An.T. 和 SC 负责实验设计、体外测定数据收集和病毒生产。GR 负责实验设计和体内测定数据收集，An.TAR、JJM 和 JY.C. 负责体外测定数据收集和病毒生产。Al.T、CC 和 VA 负责体外测定数据收集。WHX 负责体外测定数据收集和数据分析。ZS 负责敲除筛选的 NGS 文库设计和测序。LPH 负责实验设计。 HP 与 SK 一起分析了全基因组筛选生成的数据，最后，WAN、JA、AA 和 JE 在 JJM 和合著者的帮助下撰写了手稿。
通过基于工程化套索肽的强效和选择性双重 αvβ6/8 抑制剂克服免疫检查点抑制剂耐药性
肿瘤微环境 (TME) 中的整合素 v 6 和 v 8 已被证实能激活免疫抑制 TGF- ，这是一系列肿瘤对免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要机制。在本研究中，我们展示了套索肽作为设计新疗法的多功能支架的效用。通过结合表位扫描、计算设计和定向进化，设计了一系列高效且选择性的双重 v 6/8 抑制剂。几种类似物，如套索肽 36 和 47 ，已被充分表征，并报告了物理化学、体外药理学和体内数据。套索肽 47 是 36 的一种半衰期延长衍生物，与检查点抑制剂联合使用时，已被证实可强烈增强小鼠抗 mPD-1 耐药肿瘤的敏感性。研究表明，47/抗 mPD-1 组合可在三阴性乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中阻止肿瘤生长并使肿瘤消退。因此，TME 中表达的 v 6/8 整合素的双重抑制代表了一种有前途的肿瘤特异性策略，可克服 TGF- 驱动的耐药性并增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤功效。_________________________________________________
大脑与数学的新基础
摘要：数学中的许多概念没有完全定义，其属性是隐含的，这导致了悖论。基于行为和思维的先天程序概念，数学的新基础得以形成。提出了数学的基本公理，根据该公理，任何数学对象都有一个物理载体。该载体只能存储和处理有限量的信息。通过 D 程序（以量子比特的形式对任何数学对象和对其的运算进行编码），数学对象被数字化。因此，数学的基础是大脑量子比特的相互作用，它只能对数字进行算术运算。数学中的证明是一种从已经存在的语句列表中找到正确语句的算法。一些数学悖论（例如 Banach-Tarski 和 Russell）和 Smale 第 18 个问题是通过 D 程序解决的。选择公理是物理状态等价的结果，其中的选择可以随机进行。所提出的数学是建设性的，因为任何数学对象只要在物理上实现，就存在。数学的一致性归因于定向进化，这会产生有效的结构。使用量子比特进行计算是基于神经元和大脑中生物学上重要的分子的非平凡量子效应。
在体外和纳米构造的硅硅硅均出现 -
该项目旨在通过鉴定新型生物标志物和新型技术的部署来推进护理点诊断，以开发针对其中独特的表位的纳米体，以实现最高特异性。将通过分析可用的“ OMICS数据”来识别相关的生物标志物，并且已经编制了初步候选名单。纳米体将在学术实验室中使用硅和抗体发现和优化的体外方法的结合。该项目将在Sormanni Lab中开发，探索和采用人工智能（AI）策略，以获取针对预先确定的表位的纳米构造，这些表位在已识别的生物标志物表面是独一无二的[1,2]。然后，将通过体外定向进化方法（例如酵母或核糖体显示）组合来优化此类纳米体的亲和力，这些方法已经在实验室中启动和运行，以及用于预测与亲密关系增加的外生序列的机器学习方法。此外，通过已建立的管道[3]，将在计算上进一步优化稳定性和溶解度，因为这些分子特性对于能够开发合适的保质期的侧向流量设备至关重要。
基本编辑器的随机多重SGRNA组装的定向稻基因
基于CRISPR的摘要定向进化是一种有效的繁殖生物技术，可改善植物中的农艺特征。然而，使用单个单个指南RNA，其基因多样化仍然受到限制。我们在这里描述了多重的正交基础编辑器（MOBE），以及随机多重的SGRNA组装策略，以最大程度地提高基因多样化。bobe可以在不同的目标上诱导有效的正交安倍（<36.6％），CBE（<36.0％）和A＆CBE（<37.6％），而SGRNA组装策略随机基础编辑各个目标上的基础编辑事件。与稻米乙酰辅酶A羧化酶（OSACC）的第34外显子的每个链中的130和84个靶标相应，我们观察到了随机双重双重和随机三重SGRNA库中的目标 - 折叠组合。我们使用MOBE和大米中的随机双重SGRNA文库进一步进行了OSACC的定向演变，并获得了更强的除草剂耐药性的单个或连接的突变。这些策略对于功能基因的原位定向演变很有用，并且可能会加速大米的性状改善。
使用基于 T7 RNAP 的随机 DNA 碱基编辑器进行除草剂抗性的合成进化
通过局部序列多样化和同时施加选择压力的合成定向进化是一种很有前途的方法，可用于产生影响不同物种感兴趣性状的新的有益等位基因；然而，这种技术很少应用于植物。在这里，我们设计、构建并测试了 T7 RNA 聚合酶 (RNAP) 和脱氨酶的嵌合融合物，以实现感兴趣的目标序列的局部序列多样化。我们在本氏烟瞬时测定中测试了我们的 T7 RNAP - DNA 碱基编辑器，以靶向在 T7 启动子控制下表达 GFP 的转基因，并观察到 C 到 T 的转换。然后，我们靶向已稳定整合到水稻基因组中的 T7 启动子驱动的乙酰乳酸合酶序列并产生 C 到 T 和 G 到 A 的转换。我们利用除草剂处理作为乙酰乳酸合酶序列进化的选择压力，导致除草剂反应残基的富集。然后我们在转基因水稻植物中验证了这些除草剂反应区域。因此，我们的系统可用于基因功能的持续合成进化，以产生具有改进的除草剂抗性的变体。
通过图神经网络在表型预测中利用蛋白质 - 蛋白质相互作用通过大型语言模型指导的定向演化蛋白质设计
摘要 - 指导的进化，一种蛋白质工程的策略，通过严格且资源密集的筛查或在广泛的突变中进行筛选或选择的过程来优化蛋白质特性（即健身）。通过对序列属性进行计算机筛选，机器学习引导的定向进化（MLDE）可以加快优化过程并减轻实验工作量。在这项工作中，我们提出了一个通用的MLDE框架，在该框架中，我们应用了蛋白质表示学习和蛋白质属性预测中深度学习的最新进步，以加速搜索和优化过程。特别是我们引入了一条优化管道，该管道利用大型语言模型（LLMS）来查明序列中的突变热点，然后建议替换以提高整体适应性。与其他最先进的基线算法相比，我们提出的框架在条件蛋白质产生中的效率和功效提高了。我们希望这项工作将不仅对蛋白质工程，而且对使用数据驱动方法解决组合问题进行新的启示。我们的实施可在https://github.com/ hysonlab/directed Evolution上公开获取。