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World File Search System定量结构
一种用于 QSAR 特征选择的改进型人工蜂群
摘要：定量结构-活性关系 (QSAR) 旨在将分子结构特性与相应的生物活性关联起来。机会相关性和多重共线性是生成 QSAR 模型时经常遇到的两个主要问题。特征选择可以通过删除冗余或不相关的分子描述符来显著提高 QSAR 的准确性和可解释性。人工蜂群算法 (ABC) 模仿蜜蜂群的觅食行为，最初是为解决连续优化问题而提出的。它已应用于分类的特征选择，但很少用于回归分析和预测。本文使用二元 ABC 算法来选择 QSAR 中的特征（分子描述符）。此外，我们提出了一种改进的基于 ABC 的 QSAR 特征选择算法，即 ABC-PLS-1。交叉和变异算子被引入到已聘用蜜蜂和旁观蜜蜂阶段来修改每个解决方案的几个维度，这不仅节省了将连续值转换为离散值的过程，而且还减少了计算资源。此外，提出了一种新的贪婪选择策略，即选择准确率更高、特征更少的特征子集，有助于算法快速收敛。使用三个QSAR数据集对所提算法进行了评估。实验结果表明，ABC-PLS-1在准确率、均方根误差和所选特征数量方面优于PSO-PLS、WS-PSO-PLS和BFDE-PLS。此外，我们还研究了在跟踪回归问题时是否实施侦察蜂阶段，并得出了一个有趣的结论：在处理低维和中维回归问题的特征选择时，侦察蜂阶段是多余的。
利用机器学习对结构-活性关系进行建模，以确定 GSK3 靶向小分子作为潜在的 COVID-19 治疗方法
冠状病毒会引发严重的上呼吸道感染，并可能扩散到肺部。核衣壳蛋白 (N 蛋白) 在 SARS-CoV-2（引起 COVID-19 的病毒）和其他冠状病毒的基因组复制、转录和病毒体组装中起着重要作用。糖原合酶激酶 3 (GSK3) 活化会使病毒 N 蛋白磷酸化。为了对抗 COVID-19 和未来的冠状病毒疫情，干扰 N 蛋白对 GSK3 的依赖性可能是一种可行的策略。为此，本研究旨在构建强大的机器学习模型，使用定量结构-活性关系方法从食品和药物管理局批准和研究药物库中识别 GSK3 抑制剂。从 ChEMBL 数据库获取了一个非冗余数据集，其中包含 495 种和 3070 种 GSK3 a 和 GSK3 b 化合物。使用 12 组分子描述符来定义这些抑制剂，并使用 LazyPredict 包选择机器学习算法。采用直方图梯度提升算法和轻梯度提升机算法建立预测模型，并根据均方根误差和 R 平方值进行评估。最后，根据最高预测活性（半最大抑制浓度的负对数，pIC 50 值）选择前两种药物（selinexor 和 ruboxistaurin）进行分子动力学模拟，以进一步研究蛋白质-配体复合物的结构稳定性。这种基于人工智能的虚拟高通量筛选方法是加速药物发现和寻找新药理靶点的有效策略，同时可降低成本和时间。
PAMPA-BBB QSAR 模型的开发和验证，用于预测新型候选药物的脑渗透潜力
有效绕过血脑屏障 (BBB) 是开发针对中枢神经系统的药物的主要障碍。虽然有几种方法可以确定小分子的 BBB 通透性，但平行人工膜通透性测定 (PAMPA) 是药物发现中最常见的测定方法之一，因为它具有稳健和高通量的特性。药物发现是一项长期且昂贵的事业，因此，任何简化此过程的进展都是有益的。在这项研究中，在 PAMPA-BBB 测定中筛选了来自 60 多个 NCATS 项目的约 2,000 种化合物，以开发定量结构-活性关系模型来预测小分子的 BBB 通透性。在分析了最先进和最新的机器学习方法之后，我们发现基于 RDKit 描述符作为附加特征的随机森林提供了最佳的训练平衡准确度 (0.70 ± 0.015)，而使用 RDKit 描述符的图卷积神经网络的消息传递变体在前瞻性验证集上提供了最高的平衡准确度 (0.72)。最后，我们将体外 PAMPA-BBB 数据与啮齿动物体内脑渗透数据相关联，观察到 77% 的分类相关性，这表明使用 PAMPA-BBB 数据开发的模型可以预测体内脑渗透性。鉴于大多数先前研究依赖体外或体内数据来评估 BBB 渗透性，我们使用迄今为止最大的 PAMPA-BBB 数据集开发的模型提供了一种正交方法来估计小分子的 BBB 渗透性。我们将部分数据存入 PubChem 生物测定数据库 (AID: 1845228)，并在 NCATS 开放数据 ADME 门户 (https://opendata.ncats.nih.gov/adme/) 上部署了性能最佳的模型。这些举措旨在为药物研发界提供宝贵的资源。
通过机器学习模型预测微塑料颗粒的毒性
与化学物质不同，可以根据定义明确的分子结构和稳定的特性来识别该化学物质（例如，cas数，微笑），微型和纳米塑料颗粒（MNP）缺乏这种直接的分类。每个MNP都有自己的特征组合，包括聚合物组成，粒子尺寸（长度和宽度）以及形状以及形状以及物理化学特性，例如表面电荷，表面化学和塑料相关化学物质。此外，这些特征可能会随着时间而变化，特别是由于MNP暴露于自然环境时的退化过程。为了实现MNP的可靠危害和风险评估，有必要预测MNP的毒性，其性状组合尚未直接在实验室中进行测试。类似于将化学物质的分子结构与有毒结果联系起来的定量结构 - 活性关系（QSAR）模型，需要模型将MNPS性状与其毒性联系起来。最近收集的微塑料资源管理器（TOMEX）2.0数据库的毒性由290个发表的有关MNP对水生物种的效应的研究点的13,412个数据库组成，这为处理这项任务提供了独特的机会。使用TOMEX 2.0数据，我们对任务进行了机器学习模型，以预测未经测试的MNP的毒性（存在/不存在效果方向，有效浓度）。我们还比较了根据分配的质量分数根据研究质量过滤数据集时的预测是否发生变化。我们比较了两种机器学习算法（增强回归树和深神经网络）的预测性能，并使用可解释的AI（平均边缘效应）的方法来洞悉毒性结果与MNP特征，实验参数和物种特质之间的关系。最后，我们讨论了如何使用此类模型来预测MNP的环境相关混合物的毒性，以及它们如何在将来有助于毒性较小，更环保塑料材料的发展。
利用人工智能发现抗生素用于治疗鲍曼不动杆菌感染
摘要 多重耐药性鲍曼不动杆菌感染带来的全球挑战刺激了新治疗策略的发展。我们报道外膜蛋白 W（OmpW）是鲍曼不动杆菌的潜在治疗靶点。本文使用从 ChEMBL 数据集生成的定量结构-活性关系 (QSAR) 模型对 11,648 种天然化合物库进行初步筛选，该数据集包含 >7,000 种化合物，并报告了它们对鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度 (MIC) 值，然后对 OmpW 进行基于结构的虚拟筛选。进行了计算机药代动力学评估以评估这些化合物的药物相似性。发现排名最高的十种化合物的结合能量得分范围为 -7.8 至 -7.0 kcal/mol，其中大多数属于姜黄素类化合物。为了验证这些发现，我们使用微量稀释和时间-杀灭曲线测定法，对一种表现出良好结合稳定性和药代动力学特性的先导化合物——脱甲氧基姜黄素——进行了针对一组鲍曼不动杆菌菌株的测试，以确定其抗菌活性。为了验证该化合物是否与选定的靶标结合，研究了一种 OmpW 缺陷型突变体并将其与野生型进行了比较。我们的结果表明，脱甲氧基姜黄素单一疗法和与粘菌素联合使用对所有鲍曼不动杆菌菌株均有效。最后，发现该化合物可显著降低鲍曼不动杆菌与宿主细胞的相互作用，表明其具有抗毒力特性。总之，这项研究证明了机器学习是一种有前途的策略，可用于发现姜黄素类化合物作为对抗鲍曼不动杆菌感染的抗菌剂。
人类中央前手旋钮的髓鞘含量反映了生理和行为层面的手动运动控制个体差异
初级运动皮层手部区域 (M1 HAND) 和相邻的背侧运动前皮层 (PMd) 形成中央前回中的所谓运动手旋钮。M1 HAND 和 PMd 对于灵巧的手部使用至关重要，它们通过皮质皮层轴突紧密相连，缺乏清晰的分界线。在 24 名年轻的右利手志愿者中，我们进行了多模态映射，以描绘右侧运动手旋钮的结构和功能之间的关系。3 特斯拉的定量结构磁共振成像 (MRI) 产生了区域 R1 图，可作为皮质髓鞘含量的代理。参与者还接受了功能性磁共振成像 (fMRI)。我们绘制了与任务相关的激活和时间精度，同时他们执行一项视觉运动同步任务，该任务需要用左手食指或小指进行视觉提示的外展运动。我们还对运动手柄进行了脑沟对准经颅磁刺激，以确定在两个内在手部肌肉中诱发运动诱发电位 (MEP) 的最佳位置 (热点)。各个运动热点位置沿喙尾轴有所不同。中央前区冠部中的运动热点位置越靠喙，皮质运动 MEP 延迟越长。“热点喙部性”与中央前区冠部的区域髓鞘含量有关。皮质髓鞘含量还与视觉运动同步任务期间的中央前区冠部任务相关激活和时间精确度呈正相关。总之，我们的结果表明皮质髓鞘形成、皮质空间表征和手指运动的时间精确度之间存在联系。我们假设皮质轴突的髓鞘形成促进了 PMd 和 M1 HAND 中的神经元整合，从而促进了运动的精确时间。
筛查和生物学评估可溶性环氧化物水解酶抑制剂：评估疏水性在药效团引导搜索中的作用
摘要：人类可溶性环氧水解酶（SEH）是一种双功能酶，可调节调节性环氧脂质的水平。水解酶活性是由位于宽L形结合位点中心的催化三合会进行的，该催化三合会在两侧都包含两个疏水子沟。在这些结构特征的基础上，可以假定脱溶性是确定该口袋可实现的最大可实现亲和力的主要因素。因此，疏水描述符可能更适合于针对这种酶的新型打击。这项研究研究了在发现新型SEH抑制剂时量子机械衍生的疏水描述符的适用性。到这一末端，通过将静电和空间或疏水性和氢键参数与76个已知的SEH抑制剂结合列表结合使用，或结合静电和疏水性和氢键参数来产生三维定量结构 - 活性关系（3D-QSAR）。然后，通过使用选择的两个外部组（i）对药效团模型进行验证，以对四个不同系列化合物的效力进行排名，（ii）在两种情况下使用从文献中获取的数据集，以将活性物与诱饵区分开。最后，进行了一项前瞻性研究，包括对两个化学文库进行虚拟筛选，以识别新的潜在命中，随后对其对人，大鼠和小鼠SEH的抑制活性进行了实验测试。使用基于疏水的描述符导致六种化合物作为具有IC 50 <20 nm的人类酶的抑制剂，其中两个IC 50值为0.4和0.7 nm。结果支持使用疏水描述子作为搜索新型脚手架的有价值的工具，该工具编码了与目标结合位点互补的适当的亲水/疏水分布。■简介
基于自动 QSAR 的主动学习对接，用于鉴定恶性疟原虫 Hsp90 的潜在抑制剂作为抗疟药物
疟疾主要由恶性疟原虫引起，仍然是一个严重的公共卫生问题，因此需要开发新的抗疟药物。恶性疟原虫热休克蛋白 90 (Hsp90) 对寄生虫的生存不可或缺，也是一种很有前途的药物靶点。针对 N 端结构域的 ATP 结合口袋的抑制剂具有抗疟原虫作用。我们提出了一种从头主动学习 (AL) 驱动的方法，结合对接来预测具有独特支架和对 PfHsp90 优先选择性的抑制剂。预测在 ATP 结合口袋处与 PfHsp90 结合并具有抗疟原虫活性的参考化合物被用于生成 10,000 种独特衍生物并建立自动定量结构活性关系 (QSAR) 模型。进行滑动对接以预测衍生物和从 ChEMBL 数据库获得的 15,000 多种化合物的对接得分。对模型进行反复训练和测试，直到最佳的基于 Kennel 的偏最小二乘 (KPLS) 回归模型达到收敛，该模型的训练集回归系数 R2 = 0.75，测试集的平方相关预测 Q2 = 0.62。使用诱导拟合对接和分子动力学模拟重新评分使我们能够优先考虑 15 种 ATP/ADP 类设计理念以供购买。这些化合物对恶性疟原虫 NF54 菌株表现出中等活性，IC 50 值为 ÿ 6 μ M，对 PfHsp90 表现出中等至弱亲和力（KD 范围：13.5–19.9 μ M），与报道的 ADP 亲和力相当。最有效的化合物是 FTN-T5（PfN54 IC 50：1.44 μ M；HepG2/CHO 细胞 SI ÿ 29），它以中等亲和力（KD：7.7 μ M）与 PfHsp90 结合，为优化工作提供了起点。我们的工作证明了 AL 在快速识别用于药物发现的新分子（即命中识别）方面具有巨大实用性。FTN-T5 的效力对于设计物种选择性抑制剂以开发更有效的抗疟药物至关重要。
气味标准、测量和特性
引言 1 一般背景 2 2.1 气味的定义 2 2.2 气味浓度与特征的区别 2 2.3 工业校准和标准化要求 2 恶臭气体标准的要求和实现 3 3.1 需要气味监测的工业过程 3 3.2 有气味物质的优先气体标准 5 3.2.1 二元标准 6 3.2.2 多组分标准 7 潜在客观嗅觉测量量表的研究 8 4.1 气味的分类 8 4.1.1 参考气味和“气味空间” 9 4.2 嗅觉分析（人体气味小组） 9 4.2.1 嗅觉分析的背景 9 4.2.2 气味小组测量 10 4.2.3 嗅觉计 12 4.2.4 气相色谱仪 (GC) 嗅探 13 4.2.5 气味值 13 4.3 气味感知理论 13 4.3.1 气味检测的生物模型 14 4.3.2 定量结构-活性关系 (QSARS) 14 4.3.3 分子振动-气味关系 15 4.4 非弹性电子隧道光谱 17 4.4.1 平面隧道光谱 17 4.4.2 扫描隧道显微镜技术 17 4.4.3 隧道光谱的模型计算 18 4.4.4 红外电子隧道光谱与气味之间的关系 20 4.4.5 红外吸收 23 有效的现场采样和测量方法 27 5.1 环境气味检测的要求27 5.2 取样方法 27 5.2.1 罐取样 27 5.2.2 吸附材料取样 28 5.3 测量方法 30 5.3.1 气相色谱法 (GC) 30 5.3.2 火焰离子化检测气相色谱法 (FlD) 31 5.3.3 硫化学发光法 32 5.3.4 气相色谱-质谱法 (GC-MS) 33 5.3.5 手性固定相气相色谱法 35 5.3.6 建议的环境气味分析方法 35 人工嗅觉计 (电子鼻) 的标准化和校准 37 6.1 电子鼻测量的背景 37 6.2 欧洲人工嗅觉感知网络 (NOSE) 38 6.3 标准化要求 38 结论40 7.1 气味标准 40
针对乙型肝炎病毒的非结构性蛋白质使用QSAR和机器学习方法预测重新利用的药物
乙型肝炎病毒（HCV）感染引起病毒肝炎，导致肝细胞癌。尽管临床使用直接作用抗病毒药（DAAS），但仍有5-10％的病例的治疗失败。因此，针对HCV开发新的抗病毒药至关重要。在这项工作中，我们使用机器学习和定量结构 - 活性关系（QSAR）方法开发了“抗HCV”平台，以预测针对HCV非结构性（NS）蛋白的重新定义药物。，我们从化学验证的小分子中从化学验证数据库中检索了具有生物活性（IC 50 /EC 50）的实验验证的小分子，该分子针对HCV NS3（454），NS3 /4A（495），NS5A（494）和NS5B（494）和NS5B（1671）蛋白质。这些独特的化合物分为训练/测试和独立验证数据集。使用递归特征消除算法选择相关的分子描述符和细纹。不同的机器学习技术，即。支持向量机，k-nearest邻居，人工神经网络和随机森林用于开发预分类模型。，我们使用最佳开发模型在10倍的横截面中实现了Pearson的相关系数从0.80至0.92，并且在独立数据集上的性能相似。也由适用性域，化学多样性和诱饵数据集分析支持了开发的预测模型的鲁棒性和可靠性。使用“抗HCV”预测模型来识别潜在的重新利用药物。代表性候选者通过分子对接进一步验证，该分子对象表现出高结合功能。靶向HCV NS蛋白。因此，这项研究确定了有望重新利用的药物。naf- tifin，丁亚比塔尔（NS3），乙烯苯甲胺，上rip丁（NS3/4A），pipecuronium，trimephaphan（ns5a），olodaterol和vemurafenib（NS5B）等（NS5B）等这些潜在的重新利用药物可能被证明可用于针对HCV的抗病毒药物开发。2022作者。由Elsevier B.V.代表计算和结构生物技术的研究网络发布。这是CC BY-NC-ND许可证（http：//creative-commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放式访问文章。