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一项 Ib 期开放标签、多中心研究，探讨 TLR9 激活剂 pixatimod 与 nivolumab 联合治疗微卫星稳定的转移性结直肠癌、转移性胰腺导管腺癌和其他实体肿瘤患者
摘要 背景 Pixatimod 是 Toll 样受体 9 通路的独特激活剂。这项 I 期试验评估了 pixatimod 和 PD-1 抑制剂 nivolumab 在免疫冷性癌症中的安全性、有效性和药效学。方法对微卫星稳定性转移性结直肠癌 (MSS mCRC) 和转移性胰腺导管腺癌 (mPDAC) 扩展队列进行 3+3 剂量递增。参与者每周接受一次 pixatimod 以 1 小时静脉输注，并每 2 周接受一次 nivolumab。目标包括评估安全性、抗肿瘤活性、药效学和药代动力学特征。结果 58 名参与者开始治疗。pixatimod 的最大耐受剂量为 25 毫克与 240 毫克 nivolumab 联合使用，后者用于研究的扩展阶段。 12 名参与者（21%）报告了 21 起 3-5 级治疗相关不良事件；一名接受 50 毫克 pixatimod/nivolumab 治疗的参与者出现了治疗相关的 5 级 AE。MSS mCRC 队列（n=33）中的 3/4 级发生率为 12%。mPDAC 队列（n=18）中没有反应者。在 MSS mCRC 队列中，25 名参与者可评估（初始基线后评估扫描 > 6 周）；其中，三名参与者已确认部分缓解 (PR)，八名参与者病情稳定 (SD) 至少 9 周。临床益处 (PR+SD) 与较低的全免疫炎症值和血浆 IL-6 相关，但与 IP-10 和 IP-10/IL-8 比率增加相关。在一位 MSS mCRC 患者中，PR 为最佳反应，治疗后 5 周，T 细胞、树突状细胞和 NK 细胞（程度较小）的浸润明显增加。结论 Pixatimod 25 mg 与 nivolumab 联合使用耐受性良好。MSS mCRC 的疗效信号和药效学变化值得进一步研究。试验注册号 NCT05061017。
实体肿瘤中的 NTRK 基因融合和 TRK 抑制剂
摘要：拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗携带 NTRK 基因融合的癌症患者，这是“组织学不可知”药物时代的一个里程碑。在促成这两种药物获批的临床试验中，大多数入组患者患有软组织肉瘤、肺癌和唾液腺癌。然而，随着新一代测序检测在临床环境中越来越普及，医疗保健专业人员可能能够检测到临床试验中未涉及或未涉及的肿瘤类型患者的 NTRK 基因融合。为此，我们系统地审查了 MEDLINE 从成立之初到 2022 年 8 月 31 日的病例报告和病例系列，这些病例报告和病例系列涉及使用 TRK 抑制剂治疗的 NTRK 基因融合阳性肿瘤患者。我们创建了一个由 43 名患者组成的虚拟队列，不包括参加上述临床试验的患者。尽管我们的结果与文献中现有的结果一致，但我们队列中登记了各种中枢神经系统肿瘤病例，证实了这些药物对这一亚组患者的益处。需要大型、多机构登记，以提供更多关于 TRK 抑制剂对临床试验中未涉及或未涉及的肿瘤类型癌症患者的疗效的信息。
纳米级药物靶向输送至异质性实体肿瘤微血管：对免疫脂质体展示旁观者的影响
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2022 年 10 月 13 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.10.10.510523 doi：bioRxiv 预印本
激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗实体肿瘤的临床潜力
摘要：致癌激酶有助于免疫抑制并调节实体瘤中的肿瘤微环境。越来越多的证据支持致癌激酶信号网络在协调免疫抑制肿瘤微环境中的基本作用。这导致了大量研究检查激酶抑制剂通过增加肿瘤免疫原性诱导抗肿瘤免疫反应的有效性。激酶抑制剂是 FDA 批准的第二大用于癌症治疗的药物。除少数例外，它们不可避免地会导致内在和/或获得性耐药性，尤其是在转移性疾病患者中，当用作单一疗法时。另一方面，癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，已经彻底改变了黑色素瘤和肺癌等恶性肿瘤的癌症治疗。然而，成功将此类疗法纳入其他实体癌的治疗中仍然存在关键障碍。本文回顾了调节肿瘤免疫原性、免疫抑制和抗肿瘤免疫的致癌激酶的最新文献。此外，我们还讨论了目前临床试验中将激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂结合起来治疗乳腺癌和其他实体肿瘤的努力。
标题 利用精准基因组编辑技术自下而上开发诱导性多能干细胞衍生的实体肿瘤模型
摘要 基因组和组织工程的进步推动了癌症建模的重大进展和创新机会。人类诱导多能干细胞 (iPSC) 是一种成熟而强大的工具，可用于研究疾病特异性遗传背景下的细胞过程；然而，由于许多转化细胞无法成功进行重编程，它们在癌症中的应用受到了限制。在这里，我们回顾了人类 iPSC 在基因工程背景下对实体肿瘤进行建模的现状，包括如何将基础和主要编辑纳入“自下而上”的癌症建模中，这是我们为使用基因工程诱导转化的基于 iPSC 的癌症模型创造的一个术语。这种方法避免了对癌细胞进行重编程的需要，同时允许以高精度和可控性剖析转化、进展和转移背后的遗传机制。我们还讨论了各个工程方法的优势和局限性，并概述了建立未来模型的实验考虑因素。
研究文章 接受标准治疗的局部晚期或转移性 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者在现实世界中的生存结果
接受原肌球蛋白受体激酶抑制剂 (TRKi) 靶向疗法以外的标准治疗的神经营养性原肌球蛋白受体激酶融合阳性 (NTRK +) 实体瘤患者的临床特征和结果尚未得到充分记录。在这里，我们使用来自美国电子健康记录衍生的临床基因组学数据库的信息描述了临床实践中接受治疗的 NTRK + 肿瘤患者的临床特征。我们还比较了 NTRK + 患者和匹配的 NTRK 融合阴性 (NTRK -) 患者的生存结果，并研究了 NTRK 融合的临床预后价值。NTRK 阳性定义为存在涉及 NTRK1/2/3 的融合或重排，使用 NGS（Foundation Medicine, Inc.）确定。 NTRK + 患者（n = 28）在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断患有局部晚期/转移性实体瘤，并且在就诊期间未接受过任何 TRKis（例如，恩曲替尼或拉罗替尼）。未经选择的 NTRK - 人群包括 24,903 名患者，而匹配的 NTRK - 队列包括 280 名患者。与未经选择的 NTRK - 患者相比，NTRK + 患者往往更年轻，通常不吸烟，并且从晚期诊断到首次 NGS 报告的时间更短；然而，这些差异并不显著。NTRK + 队列从晚期/转移性诊断开始的中位总生存期 (OS) 为 10.2 个月（95% CI，7.2–14.1），而匹配的 NTRK - 队列为 10.4 个月（95% CI，6.7–14.3）； NTRK + 患者与匹配的 NTRK - 患者的死亡风险比为 1.6（95% CI，1.0–2.5；P = 0.05）。NTRK + 队列中基因组共同变异很少见（28 名患者中只有两名患者有共同变异）。总体而言，虽然风险比表明 NTRK 融合可能是生存的负面预后因素，但没有显著迹象表明
基于循环肿瘤 DNA 的成人实体肿瘤基因组分析检测在精准肿瘤学中的应用：最新进展与未来挑战
摘要：使用肿瘤活检进行基因组分析仍然是选择已获批准的分子靶向疗法的标准方法。然而，这种方法通常受到其侵入性、可行性和样本质量差的限制。液体活检提供了一种侵入性较小的方法，同时可以获取同时和全面的肿瘤基因组图谱。最近在检测血浆样本中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 方面取得了进展，其灵敏度、特异性和与肿瘤组织的检测一致性令人满意，这促进了基于 ctDNA 的基因组分析被批准纳入常规临床实践。最近批准了单基因和多基因检测方法，用于检测血浆游离 DNA (cfDNA) 中的遗传生物标志物作为分子靶向疗法的伴随诊断工具，这改变了晚期实体瘤的治疗决策程序。尽管基于 cfDNA 的分子分析的使用越来越多，但关于晚期实体恶性肿瘤的基因组检测是“血浆优先”还是“组织优先”方法仍存在争议。这两种方法都有可能存在优点和缺点，应仔细考虑这些因素，以个性化并选择最合适的基因组检测。本综述重点介绍了晚期实体肿瘤中基于 cfDNA 的基因组分析检测的最新进展，同时强调了制定循证指南以推荐“在正确的时间为正确的患者进行正确的检测”时应应对的主要挑战。
研究文章 NUT 中线癌：一种以染色体重排为特征的罕见实体肿瘤
目的 . 罕见低分化NUT中线癌（NMC）是一种高度恶性肿瘤。但由于NMC罕见，关于其临床、影像学和病理特征的报道仍然很少。方法 . 本研究以3例位于腮腺、肺和气管的NMC患者为例，总结NMC的临床病理特征。所有病例均通过双色FISH检测后检测NUT抗体核反应阳性进行诊断，结果均为阳性，提示NUT基因15q14发生染色体重排。结果 . 这3例患者均接受了手术治疗和放化疗等常规治疗。鉴于常规强化治疗效果不佳，建议使用两种新型疗法，即组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 和溴结构域抑制剂 (BETi)，因为两者都可以抑制肿瘤细胞的生长，这些靶向疗法可能会延长患者的生存时间。结论。NMC 是一种容易误诊且预后不良的癌症；因此，提高临床医生的认识对于提高诊断准确性至关重要，选择有效的治疗方法是改善预后的主要方法。
使用条件活性 T 细胞接合剂 TAK-186 可使小鼠中 EGFR 阳性的实体肿瘤消退
摘要 背景 尽管 T 细胞接合剂 (TCE) 针对血液系统恶性肿瘤取得了临床成功，但对实体瘤患者实现安全有效的剂量仍然具有挑战性。由于效力，正常组织上靶抗原的低水平表达可能无法容忍。为了克服这个问题，我们设计了一种新型条件活性 TCE 设计，称为 COBRA（条件双特异性重定向激活）。作为前体药物给药，COBRA 可与正常和肿瘤组织上的细胞表面抗原结合，但优先在肿瘤微环境中被激活。 方法 COBRA 被设计为靶向 EGFR、TAK-186。体外评估了预裂解 TAK-186 相对于不可裂解对照的效力。对患有表达一系列 EGFR 水平的已建立实体瘤的小鼠施用单次人类 T 细胞推注，并同时静脉内用 TAK-186 和相关对照治疗。我们评估了完整和裂解的 TAK-186 在血浆和肿瘤中的暴露情况。结果 TAK-186 显示出对表达抗原的肿瘤细胞的强效重定向 T 细胞杀伤力。体内疗效研究表明，已建立的实体肿瘤的消退依赖于肿瘤内的 COBRA 裂解。药代动力学研究表明 TAK-186 在循环中稳定，但一旦被激活就会迅速清除，因为其白蛋白结合半衰期延长域的丧失。结论所展示的研究支持 TAK-186 的进步，并支持寻求更多 COBRA TCE 用于治疗实体肿瘤。
抗癌双线作战——针对 TAM 受体的实体肿瘤治疗
摘要：受体酪氨酸激酶 (RTK) 是一种跨膜受体，可结合生长因子和细胞因子，并在其胞质域内含有受调节的激酶活性。RTK 在正常细胞和恶性细胞的信号转导中起着重要作用，其编码基因属于癌细胞中最常受影响的基因。TAM 家族蛋白 (TYRO3、AXL 和 MERTK) 参与多种生物过程：免疫调节、凋亡细胞清除、血小板聚集、细胞增殖、存活和迁移。最近的研究表明，TAM 在肿瘤发生和抗肿瘤免疫抑制方面具有重叠的功能。MERTK 和 AXL 在先天免疫细胞中起作用，以抑制炎症反应并促进免疫抑制性肿瘤微环境，而 AXL 表达与肿瘤的上皮-间质转化、转移和运动性相关。因此，TAM RTK 在癌症中代表双重靶点，因为它们在肿瘤细胞存活、迁移、化学抗性以及在肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制作用中具有内在作用。在这篇综述中，我们讨论了 TAM 作为癌症治疗中新兴治疗靶点的潜力。我们严格评估和比较了目前针对实体瘤中 TAM RTK 的方法以及针对 TAM 受体激酶胞外和胞内域的新抑制剂的开发。