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GRC 65327，一种新型小分子选择性口服 Cbl-b 抑制剂，用于实体肿瘤患者的体内治疗
卡西塔斯 B 系淋巴瘤-b (Cbl-b) 是环指 E3 连接酶 Cbl 家族的一种蛋白质 1 ，它通过介导各种信号转导分子的泛素化和降解来调节先天性和适应性免疫激活 2,3 。Cbl-b 是 TAM 受体（NK 细胞）4 和 CD28 / CTLA4（T 细胞）下游的主要调节器，它在 TME（肿瘤微环境）中促进免疫抑制环境，限制 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤效应功能 5 。据报道，CD28 缺乏会导致严重衰竭的 T 细胞表型，从而导致对抗 PD-1 疗法的耐药性 6,7 。即使在没有 CD28 共刺激的情况下，Cbl-b 抑制也会激活 T 细胞，从而为免疫抑制 TME 提供了潜在优势。 GRC 65327 阻断 Cbl-b 功能可激活免疫功能，从而在结肠癌、CT26 和 MC38 hPD-L1 的小鼠体内模型中发挥疗效，并与 ICI（免疫检查点抑制剂）联合使用可增强疗效，从而凸显了 Cbl-b 抑制在癌症免疫治疗中的治疗潜力。GRC 65327 比 c-Cbl 具有更好的选择性，因此与非选择性抑制剂相比，其安全性有望更佳。
标题 利用精准基因组编辑技术自下而上开发诱导性多能干细胞衍生的实体肿瘤模型
摘要 基因组和组织工程的进步推动了癌症建模的重大进展和创新机会。人类诱导多能干细胞 (iPSC) 是一种成熟而强大的工具，可用于研究疾病特异性遗传背景下的细胞过程；然而，由于许多转化细胞无法成功进行重编程，它们在癌症中的应用受到了限制。在这里，我们回顾了人类 iPSC 在基因工程背景下对实体肿瘤进行建模的现状，包括如何将基础和主要编辑纳入“自下而上”的癌症建模中，这是我们为使用基因工程诱导转化的基于 iPSC 的癌症模型创造的一个术语。这种方法避免了对癌细胞进行重编程的需要，同时允许以高精度和可控性剖析转化、进展和转移背后的遗传机制。我们还讨论了各个工程方法的优势和局限性，并概述了建立未来模型的实验考虑因素。
使用条件活性 T 细胞接合剂 TAK-186 可使小鼠中 EGFR 阳性的实体肿瘤消退
摘要 背景 尽管 T 细胞接合剂 (TCE) 针对血液系统恶性肿瘤取得了临床成功，但对实体瘤患者实现安全有效的剂量仍然具有挑战性。由于效力，正常组织上靶抗原的低水平表达可能无法容忍。为了克服这个问题，我们设计了一种新型条件活性 TCE 设计，称为 COBRA（条件双特异性重定向激活）。作为前体药物给药，COBRA 可与正常和肿瘤组织上的细胞表面抗原结合，但优先在肿瘤微环境中被激活。 方法 COBRA 被设计为靶向 EGFR、TAK-186。体外评估了预裂解 TAK-186 相对于不可裂解对照的效力。对患有表达一系列 EGFR 水平的已建立实体瘤的小鼠施用单次人类 T 细胞推注，并同时静脉内用 TAK-186 和相关对照治疗。我们评估了完整和裂解的 TAK-186 在血浆和肿瘤中的暴露情况。结果 TAK-186 显示出对表达抗原的肿瘤细胞的强效重定向 T 细胞杀伤力。体内疗效研究表明，已建立的实体肿瘤的消退依赖于肿瘤内的 COBRA 裂解。药代动力学研究表明 TAK-186 在循环中稳定，但一旦被激活就会迅速清除，因为其白蛋白结合半衰期延长域的丧失。结论所展示的研究支持 TAK-186 的进步，并支持寻求更多 COBRA TCE 用于治疗实体肿瘤。
COVID-19（SARS-CoV-2）大流行期间实体肿瘤患者的系统性治疗——波兰临床肿瘤学会综合建议
COVID-19 (SARS-CoV-2) 大流行已成为现实，在欧洲，感染和死于 COVID-19 的人数日益增多。在这项研究发表之时，全球已报告了 100 万例新病例和 50,000 多例死亡，其中波兰分别为 2,700 例和 51 例 [1]。医疗系统的负担迅速增加，即使是组织最完善、资金最充足的系统也可能很快难以承受。毫无疑问，在波兰，与所有国家一样，关于大流行持续时间、需要住院或重症监护的患者数量增加的动态以及组织支持快速增长的医疗保健需求的可能性仍有许多未知数。在过去的一个月里，我国许多医院变成了所谓的统一传染病医院，事实上对除 COVID-19 以外的疾病患者关闭了。越来越多的癌症中心和单位因工作人员感染或强制隔离而限制活动。不幸的是，这种情况导致有限或
与癌症免疫疗法相关的心脏毒性...
作者：A Montisci · 2021 · 被引用 16 次 — 简单总结：免疫疗法越来越多地用于治疗实体肿瘤和淋巴增生性疾病。主要的药物类别有：...
根据转录组学与转移性实体肿瘤患者生存期的相关性识别关键预后基因的中心网络枢纽
摘要背景：癌症中失调的通路可能对枢纽依赖。识别这些失调的网络并加以靶向可能会带来新的治疗选择。目标：考虑到中心枢纽与致死率增加相关的假设，识别中心网络中的关键枢纽靶标可能有助于开发出对晚期转移性实体瘤疗效更高的新型药物。设计：探索 WINTHER 试验（N = 101 名患有各种转移性癌症的患者）的转录组数据（22,000 种基因产物），其中肿瘤和正常器官匹配的组织均可用。方法：对转录组中的所有基因进行回顾性计算机模拟分析，以识别肿瘤和正常组织之间表达不同的基因（配对 t 检验），并使用生存分析（Cox 比例风险回归算法）确定它们与生存结果的关联。根据已识别基因的生物学相关性，然后确定中心网络内感兴趣的枢纽靶标。根据这些基因的表达水平对患者进行分组（ K 均值聚类），并检查这些组与生存期的关联（Cox 比例风险回归算法、森林图和 Kaplan-Meier 图）。结果：我们确定了四个关键的中心枢纽基因 - PLOD3、ARHGAP11A、RNF216 和 CDCA8，与类似的正常组织相比，它们在肿瘤组织中的高表达与较差的结果具有最显著的相关性。这种相关性与肿瘤或治疗类型无关。这四种基因的组合显示出最高的显著性和与较差结果的相关性：总体生存率（风险比（95% 置信区间 (CI)）= 10.5（3.43–31.9）p = 9.12E-07 在 Cox 比例风险回归模型中的对数秩检验）。在独立队列中验证了结果。结论：PLOD3、ARHGAP11A、RNF216 和 CDCA8 的表达结合起来可构成一种预后工具，与肿瘤类型和既往治疗无关。这些基因是拦截各种癌症中枢网络的潜在靶点，为新型治疗干预提供了途径。
分子肿瘤学检测用于实体肿瘤癌症诊断、预后和治疗决策 - 商业和个人交换医疗政策
目前正在接受乳腺癌辅助激素治疗（如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂），且满足以下所有条件： o 激素受体阳性（雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或两者）；并且 o HER2 受体阴性；并且 o 患者和治疗医生在检测前已经讨论过检测的潜在结果，并决定使用该结果来指导有关延长辅助激素治疗的决策 对于乳腺癌患者，针对同一肿瘤使用多种预测性 GEP 尚未得到证实，并且由于疗效证据不足，在医学上也没有必要。 注意：这不适用于 BCI 检测，BCI 检测可用于评估延长内分泌治疗在可能已经有 GEP 的乳腺癌中的作用，以确定辅助化疗的作用。由于疗效证据不足，针对乳腺癌适应症（包括导管原位癌 (DCIS)）的 GEP 或除之前已证实的治疗决定以外的治疗决定未经证实且在医学上没有必要。此类检测可能包括但不限于：
抗体-药物偶联物 (ADC) 在实体肿瘤中的致吐性（重点是 Trastuzumab Deruxtecan）：来自意大利专家小组的见解
1 意大利米兰圣拉斐尔医院 IRCCS 肿瘤内科系，20132 2 圣拉斐尔生命健康大学医学与外科学院，20132 3 意大利那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系，80131 那不勒斯，意大利；grazia.arpino@unina.it 4 意大利普拉托圣斯特凡诺医院肿瘤科肿瘤内科系；laura.biganzoli@uslcentro.toscana.it 5 意大利帕多瓦 35128 威尼托肿瘤研究所 IRCCS 肿瘤科 3 号肿瘤学单元；sara.lonardi@iov.veneto.it 6 意大利乌迪内大学医学系（DAME），33100 乌迪内，意大利； fabio.puglisi@uniud.it 7 内科肿瘤科，内科肿瘤学和癌症预防科，阿维亚诺肿瘤研究中心 (CRO) IRCCS，33081 阿维亚诺，意大利 8 内科肿瘤科，生物医学大学校园，00128 罗马，意大利； d.santini@unicampus.it 9 热那亚大学医学院内科和医学专业系 (DiMI)，16132 热那亚，意大利； matteo.lambertini@unige.it 10 UOC Clinica di Oncologia Medica，IRCCS Ospedale Policlinico San Martino，16132 Genova，意大利肿瘤内科 11 IRCCS “Sacro Cuore-Don Calabria”医院临床方法学学院，37024 Negrar di Valpolicella，意大利； giovanni.pappagallo@gmail.com * 通讯地址：bianchini.giampaolo@hsr.it；电话：+39-02-2643-3169
基于循环肿瘤 DNA 的成人实体肿瘤基因组分析检测在精准肿瘤学中的应用：最新进展与未来挑战
摘要：使用肿瘤活检进行基因组分析仍然是选择已获批准的分子靶向疗法的标准方法。然而，这种方法通常受到其侵入性、可行性和样本质量差的限制。液体活检提供了一种侵入性较小的方法，同时可以获取同时和全面的肿瘤基因组图谱。最近在检测血浆样本中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 方面取得了进展，其灵敏度、特异性和与肿瘤组织的检测一致性令人满意，这促进了基于 ctDNA 的基因组分析被批准纳入常规临床实践。最近批准了单基因和多基因检测方法，用于检测血浆游离 DNA (cfDNA) 中的遗传生物标志物作为分子靶向疗法的伴随诊断工具，这改变了晚期实体瘤的治疗决策程序。尽管基于 cfDNA 的分子分析的使用越来越多，但关于晚期实体恶性肿瘤的基因组检测是“血浆优先”还是“组织优先”方法仍存在争议。这两种方法都有可能存在优点和缺点，应仔细考虑这些因素，以个性化并选择最合适的基因组检测。本综述重点介绍了晚期实体肿瘤中基于 cfDNA 的基因组分析检测的最新进展，同时强调了制定循证指南以推荐“在正确的时间为正确的患者进行正确的检测”时应应对的主要挑战。
VEGF/ 的分子机制和未来影响...
血管生成是指从现有血管中长出新血管，这是实体肿瘤已知的六种机制之一，用于募集其起始、生长和转移扩散所需的血管。肿瘤内的血管网络促进营养物质、氧气和免疫细胞的运输，并受促血管生成和抗血管生成因子的调节。近四十年前，血管内皮生长因子 (VEGF) 被确定为促进血管通透性和血管生成的关键因子，随后又发现了 VEGF 家族配体及其受体 (VEGFR)。从那时起，十几种针对 VEGF/VEGFR 通路的药物已被批准用于治疗约 20 种实体肿瘤类型，通常与其他疗法联合使用。这些药物最初旨在饿死肿瘤，在临床前和临床研究中，它们会暂时“正常化”肿瘤血管，而在临床上，响应这些药物而增加的肿瘤血液灌注或氧合与改善的结果有关。尽管如此，对于大多数肿瘤类型来说，生存获益并不大，目前在常规临床应用中没有生物标记物可用于确定哪些患者最有可能从治疗中受益。然而，这些药物能够将免疫抑制性肿瘤微环境重新编程为免疫刺激性环境，这重新引起了人们的兴趣，并导致 FDA 在过去 3 年内批准了 7 种不同的 VEGF/VEGFR 通路抑制剂与免疫检查点阻断剂组合用于治疗多种实体肿瘤。在这篇综述中，我们讨论了我们对阻断 VEGF/VEGFR 的反应和抵抗机制的理解，以及开发更有效治疗方法的潜在策略。