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研究文章 接受标准治疗的局部晚期或转移性 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者在现实世界中的生存结果
接受原肌球蛋白受体激酶抑制剂 (TRKi) 靶向疗法以外的标准治疗的神经营养性原肌球蛋白受体激酶融合阳性 (NTRK +) 实体瘤患者的临床特征和结果尚未得到充分记录。在这里，我们使用来自美国电子健康记录衍生的临床基因组学数据库的信息描述了临床实践中接受治疗的 NTRK + 肿瘤患者的临床特征。我们还比较了 NTRK + 患者和匹配的 NTRK 融合阴性 (NTRK -) 患者的生存结果，并研究了 NTRK 融合的临床预后价值。NTRK 阳性定义为存在涉及 NTRK1/2/3 的融合或重排，使用 NGS（Foundation Medicine, Inc.）确定。 NTRK + 患者（n = 28）在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断患有局部晚期/转移性实体瘤，并且在就诊期间未接受过任何 TRKis（例如，恩曲替尼或拉罗替尼）。未经选择的 NTRK - 人群包括 24,903 名患者，而匹配的 NTRK - 队列包括 280 名患者。与未经选择的 NTRK - 患者相比，NTRK + 患者往往更年轻，通常不吸烟，并且从晚期诊断到首次 NGS 报告的时间更短；然而，这些差异并不显著。NTRK + 队列从晚期/转移性诊断开始的中位总生存期 (OS) 为 10.2 个月（95% CI，7.2–14.1），而匹配的 NTRK - 队列为 10.4 个月（95% CI，6.7–14.3）； NTRK + 患者与匹配的 NTRK - 患者的死亡风险比为 1.6（95% CI，1.0–2.5；P = 0.05）。NTRK + 队列中基因组共同变异很少见（28 名患者中只有两名患者有共同变异）。总体而言，虽然风险比表明 NTRK 融合可能是生存的负面预后因素，但没有显著迹象表明
IDE161 是一种潜在的首创临床候选 PARG 抑制剂，选择性靶向具有复制压力和 DNA 修复脆弱性的实体肿瘤
A) 描绘了对 TOP1 和 PARG 双重抑制的拟议 MOA 的模型。B) 对 PRISM 化合物和 PARGi 的反应的 Spearman 相关图；橙色表示 TOP1 抑制剂，黑色表示其他。（插图）按 MOA 分组的顶级相关化合物的 Swarmplot（未显示少于 2 种化合物的 MOA）。拓扑异构酶抑制剂 (TOP)、法呢基转移酶 (FT)、微管蛋白聚合 (TP)、极光激酶 (AK)、胸苷酸合酶 (TS)。C) 使用 PAR MSD 测定法评估 PAR 链积累。值绘制为相对于 DMSO 对照的平均值 ± SD。使用 Student's t 检验进行统计分析；ns（不显著）、**（<0.01）、***（<0.001）。D）（左）使用基于抗 TOP1cc 抗体的免疫荧光测定法在指示时间点测量 TOP1-DNA 裂解复合物 (TOP1cc)。根据单个细胞中的 TOP1cc 平均强度值进行群体分箱和非线性曲线拟合。使用 Kruskal-Wallis 检验进行统计分析；****(<0.0001)。（右）使用基于抗 γ -H2AX 抗体的免疫荧光测定法检测核 γ -H2AX。值（平均值 ± SD）绘制为 γ -H2AX 平均强度范围的百分比群体。E）从 CldU 标记的 DNA 纤维测量结果显示，IDE161 和 CPT 介导的复制叉减慢。框表示中位数和 IQR。使用 Mann-Whitney U 检验进行统计分析；*(<0.05)，**** (<0.0001)。
对真实世界数据进行回顾性分析，以评估综合分子分析组对实体肿瘤组织样本的可行性（REALM 研究）
1 法国巴黎西岱大学、索邦大学、法国国家健康与医学研究院、科德利埃研究中心，2 法国巴黎乔治蓬皮杜欧洲医院 AP-HP 生物化学系肿瘤和癌症基因组医学系，3 法国土伦圣穆斯医院肿瘤医学科，4 法国巴黎科钦医院 AP-HP 肿瘤科，5 法国南特大学医院皮肤科，6 法国尼姆卡勒莫大学医院细胞遗传学和医学遗传学科，7肿瘤科——法国普瓦捷大学医院、8 法国图卢兹 IUCT Oncopole 肿瘤内科、9 法国维尔瑞夫 Gustave Roussy DITEP、10 法国巴黎城大学、INSERM U976 人体免疫学、病理生理学、免疫疗法 (HIPI)、11 法国巴黎圣路易斯医院分子肿瘤科 UF、AP-HP、12 法国巴黎 Paul Brousse 医院生物化学和肿瘤遗传学——INSERM UMRS 1193、AP-HP、13 法国克莱蒙费朗埃斯坦大学医院皮肤科、14 医院早期癌症试验中心欧洲乔治·蓬皮杜中心，法国巴黎，15 法国克雷泰伊市立医院肺病学系，16 法国巴黎圣路易斯医院肿瘤基因组学和药理学系，AP-HP，17 法国里昂临终关怀院肿瘤肺病学，18 法国南锡跨地区癌症研究所 Gentilly 肿瘤中心，19 法国布洛涅比扬古罗氏公司医疗数据中心，20 法国布洛涅比扬古罗氏公司医疗事务部，21 法国波尔多贝尔戈尼研究所早期研究部
针对 EphA2 的新型自行车毒素结合物 (BT5528) 在晚期实体肿瘤患者中首次进行 I 期剂量递增研究的结果
（NCT02575261）和使用中性脂质体小干扰 RNA 递送实体瘤的 EphA2 基因靶向（NCT01591356）。两项研究均提前终止，但迄今为止尚无数据发布。抗 EphA2 抗体 DS-8895a 在晚期或转移性 EphA2 阳性实体瘤患者中进行了研究。未达到最大耐受剂量 (MTD)，安全性数据包括血小板减少、感觉减退、低血压、外周寒冷、恶心、呕吐和输液反应。17 由于肿瘤摄取不良，该抗体的进一步开发被迫停止。18 MM-310（一种含有多西紫杉醇的 EphA2 抗体靶向纳米脂质体）的研究因累积性周围神经病变而终止。 19 最后，一项关于 MEDI-547（一种由奥瑞他汀（细胞毒素）和 EphA2 单克隆抗体组成的抗体药物偶联物 (ADC)）的研究因治疗相关的出血和凝血缺陷而终止。20
Glymab® ADC 用于治疗具有高度未满足需求的癌症 Fucosyl-GM1 和 Lewis Y：针对 SCLC 和多种实体肿瘤的内化靶点 Bryony H
Glymab® ADC 用于治疗具有高度未满足需求的癌症 Fucosyl-GM1 和 Lewis Y：SCLC 和多种实体肿瘤的内化靶点 Bryony Heath、Elena Dubinina、Foram Dave、Ruhul H. Choudhury、Omar Mohammed、Bubacarr Kaira、Poonam Vaghela、Tina Parsons、Mandeep Sehmi、Mireille Vankemmelbeke 和 Lindy G. Durrant
两项首次人体试验，针对晚期实体肿瘤患者，研究对象为人源化胰岛素样生长因子 (IGF) 中和抗体 xentuzumab
背景：Xentuzumab 是一种胰岛素样生长因子 (IGF)-1/IGF-2 中和抗体，可结合 IGF-1 和 IGF-2，抑制其促生长信号传导。两项首次人体试验评估了 xentuzumab 在晚期/转移性实体癌中的最大耐受/相关生物剂量 (MTD/RBD)、安全性、药代动力学、药效学和活性。方法：这些 1 期开放标签试验包括剂量探索（第 I 部分；3 + 3 设计）和扩展队列（第 II 部分；选定的肿瘤；RBD [每周给药]）。主要终点是 MTD/RBD。结果：研究 1280.1 涉及 61 名患者（第 I 部分：每周服用 xentuzumab 10 – 1800 毫克，n = 48；第 II 部分：每周服用 1000 毫克，n = 13）；研究 1280.2 涉及 64 名患者（第 I 部分：每三周服用 10 – 3600 毫克，n = 33；第 II 部分：每周服用 1000 毫克，n = 31）。发生一例剂量限制性毒性；两种方案均未达到 MTD。不良事件通常为 1/2 级，主要是胃肠道不良事件。Xentuzumab 显示出与剂量成比例的药代动力学。总血浆 IGF-1 呈剂量依赖性增加，在 ~1000 毫克/周时达到稳定；在 ≥ 450 毫克/周时，IGF 生物活性几乎检测不到。发生两例部分缓解（低分化鼻咽癌和外周原始神经外胚层肿瘤）。通过贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 整合生物标志物和反应数据，证实了 RBD。结论：Xentuzumab 耐受性良好；未达到 MTD。RBD 为每周 1000 毫克，经 BLRM 确认。Xentuzumab 显示出初步的抗肿瘤活性。临床试验注册：NCT01403974；NCT01317420。
免疫治疗进展中的挑战和下一步：2018 年和 2020 年美国国家癌症研究所实体肿瘤细胞免疫治疗研讨会总结
摘要 细胞免疫疗法在临床上取得了显著成功，特别是在治疗血液系统恶性肿瘤方面。然而，这些策略对实体瘤患者的疗效有限。为了更好地了解所涉及的挑战，美国国家癌症研究所 (NCI) 于 2018 年 12 月与免疫肿瘤学思想领袖召开了一次初步研讨会，并于 2020 年 12 月召开了一次后续研讨会。NCI 关于实体瘤细胞免疫疗法的研讨会的目标是讨论细胞免疫疗法领域的现状，深入了解关键的知识差距，并确定 NCI 可以促进进展的方式。在两次会议上，主题强调了进一步开发实体瘤患者细胞免疫疗法的四大挑战：科学、技术、临床和监管。科学障碍包括选择合适的靶点、确保细胞治疗产品充分运输到肿瘤部位、克服免疫抑制肿瘤微环境以及确定适合这些研究的模型。虽然小鼠模型可以提供一些有用的数据，但大多数常用的小鼠模型存在免疫缺陷，无法完全重现患者的免疫反应。因此，需要加强对小型早期人体临床研究的支持，最好采用适应性试验设计，为新型细胞治疗方法提供概念验证。此外，制造、运输和分发细胞疗法的要求带来了技术挑战和监管问题，许多研究机构没有能力解决这些问题。总体而言，研讨会主题确定了 NCI 支持可能帮助研究界推动创新和临床实用性的关键领域：1) 针对肿瘤靶标选择、免疫细胞适应性和持久性、细胞运输和免疫抑制肿瘤微环境等主题提供有针对性的研究支持；2) 支持将临床前研究结果快速转化为概念验证临床试验，协调临床试验方案，促进早期试验数据共享（包括阴性结果）；3) 扩大制造支持
面向医疗保健提供者的 MPOX 抗病毒指南
o 严重免疫功能低下的人（例如，当前 CD4 计数 < 200/mm 3 或病毒载量不受控制的艾滋病毒感染者；接受实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的积极治疗，如化疗、靶向治疗或免疫治疗；接受实体器官移植并接受免疫抑制治疗的人；接受造血干细胞移植且在移植后 2 年内接受造血干细胞移植或接受免疫抑制治疗的人；以免疫缺陷为临床特征的自身免疫性疾病患者；接受肿瘤坏死因子或高剂量皮质类固醇等药物治疗的人）；