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通过组合αCTLA-4和αPD-1阻滞剂的组合克服对具有高肿瘤诱导的中性粒细胞水平的MMR缺陷肿瘤αPD-1的抗性
抽象背景临床研究突出了抗编程死亡1（αPD-1）单克隆抗体在DNA不匹配修复缺陷型（MMRD）肿瘤患者中的功效。但是，MMRD癌对αPD-1治疗的反应性是高度异质的，并且这种可变性的起源尚未完全了解。方法4T1和CT26小鼠肿瘤细胞系被MMRD基因MSH2灭活，从而导致细胞串行传递后大量突变积累。插入/缺失事件和突变载荷通过整个外显子组测序评估。用高度突变的MMRD肿瘤或亲本肿瘤的小鼠用αPD-1处理，并监测肿瘤体积。通过流式细胞仪，在肿瘤微环境和血液中动态评估了免疫细胞类型的丰度。中性粒细胞，并用αCD25或抗胞毒性T淋巴细胞 - 相关蛋白4（αCTLA-4）抗体减少调节T（Treg）细胞群。回顾性地鉴定出接受了免疫检查点封锁治疗的MMRD肿瘤患者，并评估了中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）并检查与临床益处的相关性。通过概括了不同小鼠肿瘤模型中的错配修复缺乏的结果，我们揭示了循环肿瘤诱导的嗜中性粒细胞（TIN）升高的超充血MMRD肿瘤阻碍对αPD-1单一疗法的反应。重要的是，使用αLY-6G抗体耗尽TIN可减少Treg细胞并恢复αPD-1响应。结论锡在MMRD肿瘤中违反αPD-1的功效。相反，通过αCD25或αCTLA-4抗体靶向TREG细胞有限的外围锡积累，并在αPD-1耐药的MMRD肿瘤中引起反应，从而突出了TIN和TREG细胞之间的串扰。因此，αPD-1+αCTLA-4组合克服了含有MMRD肿瘤的小鼠中对αPD-1的抗抗性。最后，在人类（高卫星不稳定性）/ MMRD肿瘤的队列中，我们发现NLR比的早期治疗变化可能会预测对αPD-1治疗的耐药性。由于αCTLA-4可能限制锡的积累，因此αPD-
新型 ATPase 抑制剂家族对具有高 NAT2 活性的结肠直肠癌细胞具有增强的细胞毒性
杂合性缺失 (LOH) 是癌症基因组的一个标志性特征，可减少等位基因变异，从而产生可用于治疗目的的肿瘤特异性弱点。我们之前报告过，8p22 处的 LOH 导致药物代谢芳胺 N -乙酰转移酶 2 (NAT2) 活性丧失，可作为结直肠癌 (CRC) 的附带致死抗癌疗法的靶点。在这里，我们报告了一种新型化合物 CBK034026C，它对具有高 NAT2 活性的 CRC 细胞表现出特异性毒性。连接图分析显示，CBK034026C 引发了与 ATPase 抑制剂相关的反应模式。与 Na + /K + -ATPase 的强效抑制剂乌巴因类似，CBK034026C 激活了 Nf-kB 通路。进一步的代谢组学分析表明，在具有高 NAT2 活性的 CRC 细胞中，与抗氧化防御和线粒体代谢相关的通路下调，从而削弱了对 CBK034026C 诱导的氧化应激的保护性反应。鉴定出一种针对由 NAT2 活性引起的代谢脆弱性的小分子，为开发抗癌药物提供了新途径。
对具有设定点加权和过滤衍生作用的PID生物控制器的设计
摘要 - 生物材料过程的有效和强大的调节对于设计可靠的合成生物设备在不确定且不断变化的生物学环境中起作用至关重要。比例综合衍生（PID）控制器无疑是在现代技术应用中实施反馈控制的最常见方法。在这里，我们引入了一个高度可调的PID生物控制器，其设定点加权和过滤衍生作用作为具有质量作用动力学的化学反应网络。为了证明其有效性，我们将PID方案应用于两个大量激活物种的简单生物学过程，其中一种被认为是感兴趣的输出。为了突出显示其性能优势，我们将其与确定性和随机设置中的数值模拟进行比较。
使用 ACEofBASEs 靶标预测对具有碱基编辑的 DNA 变异进行精确的体内功能分析
摘要单核苷酸变异 (SNV) 是影响个体性状和疾病易感性的普遍遗传因素。碱基编辑器、橡胶和铅笔基因组编辑工具的最新开发和优化现在有望实现对模型生物中的 SNV 进行直接功能评估。然而，缺乏有助于靶标预测的生物信息学工具限制了碱基编辑在体内的应用。在这里，我们为青鳉 (Oryzias latipes) 和斑马鱼 (Danio rerio) 中的腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑提供了一个框架，非常适合可扩展的验证研究。我们开发了一个在线碱基编辑工具 ACEofBASEs（对碱基编辑的仔细评估），通过简化 sgRNA 设计和进行脱靶评估来促进决策。我们在青鳉和斑马鱼中使用最先进的腺嘌呤 (ABE) 和胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 来高效编辑眼色素沉着基因和转基因 GFP 功能。编码肌钙蛋白 T 和钾通道 ERG 的基因中的碱基编辑忠实地再现了已知的心脏表型。等位基因的深度测序揭示了预期编辑的丰富性，而 ABE8e 和 evoBE4max 的插入或删除 (indel) 事件水平较低。我们最终在 F0 和 F1 中验证了先天性心脏病 (CHD) dapk3、ube2b、usp44 和 ptpn11 的新候选基因中的错义突变，这些目标基因中有基因型-表型相关性。该碱基编辑框架适用于鱼类中可获得的多种 SNV 易感性状，有助于直接验证候选基因并确定其优先级，以便进行详细的机制下游研究。
对具有较高靶向效率的纳米颗粒的抗体结合的多功能和健壮方法
摘要：抗体在纳米医学中的应用现在是研究中的标准实践，因为它代表了一种创新的方法10，以选择性地将化学疗法剂选择性地授予肿瘤。在不同类型的11种癌症中过表达的各种靶标或标记导致对抗体共轭纳米颗粒的需求很高，这些纳米颗粒具有通用性且易于自定义。考虑到上的12缩放，抗体共轭纳米颗粒的合成应简单且高度可重现。在这里，我们开发了一种简便的涂料13策略，使用“单击化学”生成抗体共轭纳米颗粒，并进一步评估了它们对癌细胞14表达不同标记的选择性。我们的方法始终被重复以与CD44和EGFR的抗体结合，这是15个是显着的癌细胞标记。官能化的颗粒分别对CD44和EGFR过表达16个细胞具有出色的细胞特异性。我们的结果表明，开发的涂层方法可再现，多功能，无毒，可用于具有不同抗体的17个粒子功能化。这种嫁接策略可以应用于各种纳米颗粒，并将为未来的靶向药物输送系统的发展提供18个致敬。19
对具有存储及相关地区能源社区的大都市电台的能源系统的规模和管理
摘要：未来的可再生能源社区将重塑我们在地区层面设计和控制有效的电力系统的范式。以这种方式，重点将从根本上转向可持续的相关概念，例如自我消费，自我融资和与电网交换的净能量。在这种情况下，本文提出了一种新颖的方法，用于最佳设计和控制地铁站的光伏植物和能源存储系统，以提高集体自我消费和在地区层面上的自我效率。该方法论考虑了与地铁站相连的几个家庭的社区，并着重于能源与消费者之间的相互作用。此外，使用混合整数线性编程方法确定最佳解决方案，并通过使用多种模拟场景研究了不同配置对整体区域的利益的影响。与仅涉及光伏植物的情况相比，这项工作提出了一个详细的案例研究，以强调储能系统提供的利益和灵活性。
对具有免疫调节靶标的神经记录和刺激技术的重点审查
已经研究了很长时间的神经和免疫系统之间建立的复杂相互作用。随着小型和便携式设备记录和刺激神经活动的出现，许多领域的研究人员开始对神经活动如何引起免疫反应以及是否可以操纵这种活动来触发特定的免疫反应。开创性的作品证明了存在胆碱能炎性的反射，能够通过迷走神经介导的脾脏调节来控制系统性的炎症反应。这项工作启发了许多不同的技术和概念进步领域，在这里进行了审查，为主要工作提供了简明的参考，以扩大对迷走神经免疫调节能力的知识。在这些作品中，实施了周围神经活动记录的能力技术，并体现了目前旨在控制神经活动，并在实验和临床背景下进行免疫反应的调节功能。
针对具有复杂沟通需求和有限流动性的儿童的脑部计算机接口：系统评价
脑部计算机界面（BCIS）代表了一种新的边界，努力最大程度地提高了具有深远的运动障碍与相互作用和交流的个人的能力。虽然许多文献都表明了BCIS作为替代访问途径的承诺，但历史上很少有涉及严重身体残疾的儿童和年轻人的应用。随着该领域的研究正在进行，本文旨在评估将BCIS转化为儿科人群的当前状态。使用Scopus，PubMed和Ovid Medline数据库进行了系统的审查。包括2008年至2020年5月在2008年至2020年5月之间在同行评审期刊上以英语发表的BCI表现的儿童和青少年的研究。确定了十二个出版物，为小儿BCIS的持续研究提供了有力的证据。研究证据通常处于多个案例研究或探索性研究水平，样本量适中。七项研究集中于BCIS进行交流和五个研究。文章进行了分类和分组。确定了研究的优势和局限性，并用于为小儿BCIS的临床翻译提供要求。这项系统评价介绍了小儿BCI的最新作品，重点是开发先进的技术，以支持具有沟通障碍或有限手动能力的儿童和青少年。尽管进行了一些研究，该研究涉及BCI在儿童中的沟通和流动性的应用，但结果令人鼓舞，未来的工作应集中在基于大脑活动的可定制的儿科访问技术上。
对具有坡道比率限制的风电场存储系统的分析
摘要：本文提供了证据表明，风电场产生的功率及其收入的变异性如何通过实施坡道利率限制策略以及在系统中添加存储设备的影响。每当不尊重坡道利率限制时，风电场就会受到处罚，并且可能会受到电池的支持以避免这种情况。在本文中，我们将电池使用量建模为一个离散的时间均匀的马尔可夫连锁店，这要归功于奖励，因此可以模拟电池充电状态，并计算任何时期内风电场遭受的罚款量。考虑到使用实际风速数据和10年期间的电力价格，位于撒丁岛（意大利）的假设风力涡轮机产生的功率进行了申请。我们在小时数据集中应用了坡道率限制的概念，研究了几种限制方案和电池容量。
![b'in最近的地标结果[Ji等。 ，Arxiv：2001.04383（2020）]，显示在允许玩家共享无界维度的量子状态时，近似于两人游戏的值是不可决定的。在本文中，我们研究了量子系统的尺寸在t界面时，我们研究了两人游戏的计算复杂性。更具体地说，我们给出一个大小的半决赛程序，以实验12（log 2（at） + log（q）log（at）） /\ xcf \ xb5 2来计算添加剂\ xcf \ xb5-对具有T \ xc3 \ XC3 \ xc97 t -dimemensional量的两种玩法游戏的值的近似值 - 分别。对于固定尺寸t，此尺寸在Q中以q和准溶解度为单位，从而改善了先前已知的近似算法，而最差的运行时间保证最多在q和a中是指数。为了证明，我们与量子可分离性问题建立了联系，并采用了改进的多部分量子finetti定理，并具有线性约束，我们通过量子熵不平等得出。](/simg/1/1eb8edb93c176a0334628f287995a2757f02cfe3.webp)
b'in最近的地标结果[Ji等。 ，Arxiv：2001.04383（2020）]，显示在允许玩家共享无界维度的量子状态时，近似于两人游戏的值是不可决定的。在本文中，我们研究了量子系统的尺寸在t界面时，我们研究了两人游戏的计算复杂性。更具体地说，我们给出一个大小的半决赛程序，以实验12（log 2（at） + log（q）log（at）） /\ xcf \ xb5 2来计算添加剂\ xcf \ xb5-对具有T \ xc3 \ XC3 \ xc97 t -dimemensional量的两种玩法游戏的值的近似值 - 分别。对于固定尺寸t，此尺寸在Q中以q和准溶解度为单位，从而改善了先前已知的近似算法，而最差的运行时间保证最多在q和a中是指数。为了证明，我们与量子可分离性问题建立了联系，并采用了改进的多部分量子finetti定理，并具有线性约束，我们通过量子熵不平等得出。
b'in最近的地标结果[Ji等。，arxiv：2001.04383（2020）]，显示在允许玩家共享无限维度的量子状态时，近似两人游戏的值是不可决定的。在本文中，我们研究了量子系统的尺寸在t界定时，两人游戏的计算复杂性。更具体地说，我们给出一个半尺寸的尺寸的程序，以实验12（log 2（at） + log（q）log（at）） /\ xcf \ xb5 2来计算附加\ xcf \ xb5-关于具有T \ xc3 \ x97 t -dimum量的两次播放游戏的值的附加值，近似值，该量的量游戏分别。对于固定尺寸t，这在Q中以Q和准多态的多项式缩放在A中，从而改善了先前已知的近似算法，其中最差的运行时保证最充其量是Q和A中的指数。为了证明，我们与量子可分离性问题建立了联系，并采用了改进的多部分量子finetti定理，并具有线性约束，我们通过量子熵不等式得出。