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如何引用本文 James L, Rajan G, Devarajan D, et al. (2025 年 1 月 30 日) Pr 导致的低镁血症相关的神经系统表现
一名 68 岁的男性逐渐出现行走困难、日常活动缓慢和双侧手麻木。根据其父母的报告，他的格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 评分为 14 (E4 M6 V4)。他有糖尿病、高血压、血脂异常、骨关节炎和既往脑血管意外（左枕叶梗塞）病史。全身检查显示，他神志清醒，定向力良好，眼球扫视运动缓慢，步态短小，步态缓慢。临床表现提示帕金森病。他的血压为 154/100 mm Hg。实验室检查显示严重的低钙血症（7.7 mg/dL）和低镁血症（0.4 mg/dL）（表 1）。他表现出严重的电解质紊乱，包括低钠血症，可能是由于噻嗪类利尿剂引起的。最初，低镁血症被认为是噻嗪类利尿剂引起的，因此停用了该药。尽管开始服用 Syndopa，但症状仍然存在。三至六个月的随访显示持续性低镁血症。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Largazole 抑制 SP1 和 BRD4，使一组超级增强子失活，并导致有丝分裂染色体错位
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研究作为癌症和其他疾病的潜在治疗剂。已知 HDI 可促进组蛋白乙酰化，从而导致开放染色质构象并通常增加基因表达。在之前的研究中，我们报告了一组基因，特别是那些由超级增强子调控的基因，可以被 HDAC 抑制剂拉格唑抑制。为了阐明拉格唑抑制基因的分子机制，我们进行了转座酶可及染色质测序、ChIP-seq 和 RNA-seq 研究。我们的研究结果表明，虽然拉格唑治疗通常会增强染色质的可及性，但它会选择性地降低一组超级增强子区域的可及性。这些基因组区域在拉格唑存在下表现出最显著的变化，富含 SP1、BRD4、CTCF 和 YY1 的转录因子结合基序。 ChIP-seq 分析证实 BRD4 和 SP1 在染色质上各自位点的结合减少，特别是在调节基因（如 ID1、c-Myc 和 MCM）的超级增强子上。拉格唑通过抑制 DNA 复制、RNA 加工和细胞周期进程发挥作用，部分是通过抑制 SP1 表达来实现的。shRNA 消耗 SP1 可模拟拉格唑的几种关键生物学效应并增加细胞对该药物的敏感性。针对细胞周期调控，我们证明拉格唑通过干扰中期染色体排列来破坏 G/M 转换，这种表型在 SP1 消耗时也观察到。我们的结果表明，拉格唑通过抑制超级增强子上的 BRD4 和 SP1 发挥其生长抑制作用，导致细胞抑制反应和有丝分裂功能障碍。
33409 包括BESS在内可能会导致火灾、有毒烟雾和……
电池储能系统 (BESS) 有望解决风力发电场或太阳能园区等可变可再生能源 (VRE) 发电机的问题。其理念是，当风力不大、太阳不照耀时，这些工业电池将在高峰需求或可再生能源或其他发电不足时将其储存的电力释放到国家电网。BESS 还有其他用途，例如“黑启动”风力发电场 - 提供室内电力，使系统和涡轮机在无风期后缓慢运行，以克服涡轮机惯性。（它们可能取代用于此目的的柴油发电机）了解 BESS 很重要，因为它们越来越多地被简单地作为苏格兰工业规模风力发电场的“附带附加”而纳入其中，而批准机构很少或根本没有考虑。大型 BESS 也被批准作为独立的规划应用 - 通常靠近城市地区。BESS 存在严重的危害和风险，如果不采取适当的缓解措施，可能会对环境和人类产生重大影响。了解这些风险应该可以对规划申请做出更明智的评论。
4-羟基-2-壬烯醛通过抑制 Xpo1 并促进细胞核中的蛋白水解途径，导致 p62 在细胞核中积累
p62 是一种参与选择性自噬的衔接蛋白，正常情况下主要存在于细胞质中。由于 p62 具有核定位信号 (NLS) 和核输出信号，因此有人认为 p62 在细胞核和细胞质之间穿梭。我们研究了内源性脂质过氧化产物 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 对小鼠胚胎成纤维细胞内 p62 分布的影响。我们发现 4-HNE 处理会导致 p62 从细胞质易位到细胞核。进一步分析表明，4-HNE 直接与输出蛋白-1 (Xpo1) 结合，后者是各种蛋白质核输出所必需的蛋白质。进一步分析发现 4-HNE 以 p62 依赖的方式增强了核内 EGFP- NLS-CL1 降解。我们的结果表明，4-HNE 通过抑制 Xpo1 改变了 p62 定位到细胞核，并可能影响核内蛋白质的质量控制。
病例报告：EDA 基因剪接位点突变导致少汗性外胚层发育不良，出现特应性皮炎样皮肤表现
少汗性外胚层发育不良 (HED) 是一种罕见疾病。患有 HED 的患者从小就表现出头发稀疏、牙齿发育不良和无汗症，以及特应性皮炎样皮肤表现。我们报告了一名 20 岁的男性 HED 患者，他患有特应性皮炎样皮肤，经度匹鲁单抗成功治疗。基因分析发现 EDA 基因中存在剪接突变，NG_009809.2 (NM_001399.5):c.793 + 3A > C r.742_ 793del p.Pro248Ilefs Ter15，这是以前从未报道过的。该患者因全身瘙痒加剧而到我们科室就诊。根据皮疹的分布，患者被诊断为特应性皮炎并开始使用度匹鲁单抗。治疗第三个月皮疹减轻。dupilumab 在治疗与 Th2 免疫相关的遗传性皮肤病方面的潜力是已知的。尽管皮疹与 HED 的特应性皮炎样皮肤表现或独立的特应性皮炎有关尚不清楚，但 dupilumab 可能是治疗伴有特应性皮炎皮肤的 HED 的候选药物。
ywhae功能丧失会导致罕见的神经发育疾病，人类和小鼠的脑异常
18医学遗传学，意大利锡耶纳大学，锡耶纳大学医院19医学遗传学，锡耶纳大学，意大利锡耶纳大学20 Med Biotech Hub和能力中心，医学生物技术系，锡耶纳大学，锡耶纳大学，意大利锡耶纳大学，意大利21分子与发展学系， 53100，意大利锡耶纳
b“季度回顾 \xe2\x80\xa2 截至 2024 年 12 月 31 日的季度，摩根大通美国股票策略表现不及基准标准普尔 500 指数。 \xe2\x80\xa2 在医疗保健领域，我们对 Regeneron Pharmaceuticals 的增持导致业绩下滑。Regeneron 的股票表现下滑主要是由于对其眼药 Eylea 的竞争定位以及安进可能推出的生物仿制药的担忧。尽管报告了强劲的季度收入和收益增长，但 Eylea HD 的转换速度低于预期以及生物仿制药竞争的威胁带来了不确定性。该公司的财务业绩显示收入同比增长和收益增加，但这些积极的结果被市场对 Eylea 未来的担忧所掩盖。 \xe2\x80\xa2 在非必需消费品领域，我们对特斯拉汽车的减持导致业绩下滑。公司报告盈利稳健，由于成本降低和生产效率提高，毛利率和盈利能力有所改善。值得注意的是，特斯拉在其 Cybertruck 部门实现了盈利，并宣布了推出新款平价车型的计划。该公司推动对无人监管的全自动驾驶汽车进行国家监管，以及 2024 年美国总统大选对监管前景的影响进一步影响了股价表现。\xe2\x80\xa2 在金融方面，我们对富国银行的增持有助于提高业绩。由于投资者对放松管制和可能取消资产上限的乐观情绪，富国银行的股票表现有所改善。该公司报告的净收入和每股收益较上一季度增加，费用收入增长抵消了净利息收入的阻力。\xe2\x80\xa2 在信息技术领域，我们对 Marvell Technology 的增持有助于提高业绩。Marvell 的数据中心部门实现了显着增长，尤其是在定制人工智能 (AI) 硅片和光电方面。该公司报告称，收入同比和环比均大幅增长，每股收益显著提高。Marvell 与亚马逊网络服务 (Amazon Web Services) 的战略合作伙伴关系以及定制硅片项目的成功提升为其积极的财务业绩做出了贡献。由于产品组合，尤其是定制硅片的收入贡献增加，毛利率面临压力，但管理层已经充分传达了这种组合动态，因此投资者在很大程度上预料到了这一点。
b“季度回顾 \xe2\x80\xa2 截至 2024 年 12 月 31 日的季度，摩根大通美国股票策略表现不及基准标准普尔 500 指数。 \xe2\x80\xa2 在医疗保健领域，我们对 Regeneron Pharmaceuticals 的增持导致业绩下滑。Regeneron 的股票表现下滑主要是由于对其眼药 Eylea 的竞争定位以及安进可能推出的生物仿制药的担忧。尽管报告了强劲的季度收入和收益增长，但 Eylea HD 的转换速度低于预期以及生物仿制药竞争的威胁带来了不确定性。该公司的财务业绩显示收入同比增长和收益增加，但这些积极的结果被市场对 Eylea 未来的担忧所掩盖。 \xe2\x80\xa2 在非必需消费品领域，我们对特斯拉汽车的减持导致业绩下滑。公司报告盈利稳健，由于成本降低和生产效率提高，毛利率和盈利能力有所改善。值得注意的是，特斯拉在其 Cybertruck 部门实现了盈利，并宣布了推出新款平价车型的计划。该公司推动对无人监管的全自动驾驶汽车进行国家监管，以及 2024 年美国总统大选对监管前景的影响进一步影响了股价表现。\xe2\x80\xa2 在金融方面，我们对富国银行的增持有助于提高业绩。由于投资者对放松管制和可能取消资产上限的乐观情绪，富国银行的股票表现有所改善。该公司报告的净收入和每股收益较上一季度增加，费用收入增长抵消了净利息收入的阻力。\xe2\x80\xa2 在信息技术领域，我们对 Marvell Technology 的增持有助于提高业绩。Marvell 的数据中心部门实现了显着增长，尤其是在定制人工智能 (AI) 硅片和光电方面。该公司报告称，收入同比和环比均大幅增长，每股收益显著提高。Marvell 与亚马逊网络服务 (Amazon Web Services) 的战略合作伙伴关系以及定制硅片项目的成功提升为其积极的财务业绩做出了贡献。由于产品组合，尤其是定制硅片的收入贡献增加，毛利率面临压力，但管理层已经充分传达了这种组合动态，因此投资者在很大程度上预料到了这一点。
Cas9 与细菌基因启动子脱靶结合导致沉默和毒性
源自 Cas9 RNA 引导核酸酶的遗传工具为研究和改造细菌提供了必不可少的能力。虽然在 Cas9 应用于哺乳动物细胞的早期就已注意到脱靶效应的重要性，但由于细菌基因组较小，因此很容易避免 Cas9 在细菌基因组中的脱靶切割。尽管如此，一些研究报告了 Cas9 表达有毒的实验设置，即使使用催化失活的 Cas9 变体 (dCas9)。具体而言，dCas9 在与共享特定 PAM（原间隔区相邻基序）近端序列基序的引导 RNA 复合时具有毒性。在这里，我们证明这种毒性是由 Cas9 与必需基因启动子的脱靶结合引起的，脱靶基因的沉默发生在 PAM 近端序列中仅 4 个 nt 的同一性处。在大肠杆菌和其他肠细菌的各种菌株中进行的筛选表明，有毒向导 RNA 的性质会随着脱靶位置序列的进化而改变。这些结果凸显了 Cas9 可能与细菌基因组中数百个脱靶位置结合，从而导致不良影响。在设计和解释细菌中的 CRISPR-Cas 实验时必须考虑这一现象。
生成人工智能导致白领工人的位移，但减少了区域机会差异
图3：基于α-MOO 3的EUV检测器的性能：（a）在不同的光子能量和偏置电压下测量当前时间（I-T）曲线，而EUV辐射在周期中关闭并在循环中打开。时间归一化，以在同一面板中显示所有数字。随着偏差的增加，信号增加，但黑电流也有所增加。（b）。在分贝（𝑑𝐵）中作为光子能量的函数的信噪比（SNR）在低偏置时显示出强信号强度约为15 dB。由于在给定较高的偏置电压下暗电流值增加，在较高的偏置电压下，信号强度降低。（c）EUV在给定光子能量下诱导的电流对光子通量依次增加的响应，表明在检测极高的通量〜10 12𝑃ℎ/𝑠时没有饱和或降解，显示了设备稳定性。（d）记录电流的密度图与极高通量（〜10 12𝑝ℎ𝑜𝑡𝑜𝑛𝑠/𝑠）下的100个连续重复测量的偏置电压（-5至5𝑉）的函数进行了测试，以测试该设备的