XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System小体
核小体的 DNA 损伤与修复：来自计算方法的见解
细胞 DNA 不断暴露于可诱发损伤的内源性或外源性因素。已描述了几种类型的损伤，它们可能是由紫外线/电离辐射、氧化应激或自由基等引起的。为了克服此类损伤的有害影响，即致突变性或细胞毒性，细胞拥有高度复杂的 DNA 修复机制，包括通过专用细胞通路针对特定类型损伤的修复酶。此外，DNA 在细胞核中高度压缩，第一级压缩由约 147 个 DNA 碱基对组成，这些碱基对缠绕在组蛋白核心周围，即所谓的核小体核心颗粒。在这种复杂的环境中，DNA 结构受到高度限制，需要涉及重塑过程的微调机制来将 DNA 暴露给修复酶并促进损伤去除。然而，这些核小体特异性机制仍然不太为人所知，计算方法最近才成为研究核小体等复杂系统中 DNA 损伤的有力工具。在这篇小型评论中，我们总结了该领域计算方法带来的最新进展，为核小体背景下的 DNA 损伤和修复研究开辟了新的令人兴奋的视角。
启动子的全基因组核小体分辨率图
摘要 增强子-启动子环路模型长期以来一直主导着基因调控领域，其中增强子通过物理接触激活其靶基因。然而，由于存在替代机制的证据以及缺乏系统验证（主要是由于缺乏合适的实验技术），该模型的普遍性受到了质疑。在本研究中，我们提出了一种新的基于 MNase 的邻近连接方法，称为 MChIP-C，该方法可以在基因组范围内以单核小体分辨率测量蛋白质介导的染色质相互作用。通过应用 MChIP-C 研究 K562 细胞中以 H3K4me3 启动子为中心的相互作用，我们发现与基于限制性内切酶的 C 方法相比，它具有大大提高的分辨率和灵敏度。这使我们能够将 EP300 组蛋白乙酰转移酶和 SWI/SNF 重塑复合物确定为建立和/或维持增强子-启动子相互作用的潜在候选者。最后，利用已发表的 CRISPRi 筛选数据，我们发现大多数经过功能验证的增强子确实与其同源启动子发生物理相互作用，支持增强子-启动子环路模型。
核小体和染色质对 CRISPR-Cas12a DNA 靶向的抑制
基因组工程核酸酶必须接触染色质化的 DNA。在这里，我们研究了 AsCas12a 如何切割人类核小体和相浓缩核小体阵列内的 DNA。使用定量动力学方法，我们表明动态核小体解开调节靶标对 Cas12a 的可及性，并决定核小体抑制结合的两个步骤（PAM 识别和 R 环形成）的程度。通过降低 DNA 可弯曲性、添加组蛋白修饰或引入靶标近端 dCas9 来放松核小体内的 DNA 包裹，可将 DNA 切割率提高 10 倍以上。出乎意料的是，Cas12a 很容易切割染色质状、相分离的核小体阵列内的核小体间接头 DNA。由于相邻的核小体和染色质压缩，DNA 靶向仅减少了约 5 倍。这项研究解释了核小体中的靶向切割发生频率低于细胞中核小体耗尽的基因组区域内的脱靶切割的观察结果。我们得出结论，核小体解开调节 CRISPR-Cas 核酸酶的可及性，并提出增加核小体呼吸动力学将改善真核细胞中的 DNA 靶向性。
核小体呼吸促进了先锋转录因子
摘要：遗传信息的转移始于与DNA上特定位点结合的跨文字因子（TFS）。但在活细胞中，DNA主要被核小体覆盖。有蛋白质，称为先驱TF，可以有效地到达核小体隐藏的DNA位点，尽管不了解基本机制。使用最近提出的相互作用补偿机制的思想，我们开发了一个随机模型，用于核小体呼吸对DNA的目标搜索。发现，与没有呼吸的情况相比，核小体呼吸可以显着加速先锋TF的搜索。我们认为，这是相互作用补偿机制的结果，该机制使蛋白质可以通过外部DNA段进入内核小体区域。建议自然优化的先驱TFS利用核小体呼吸。所提出的理论图片为成功侵袭核小体埋藏基因提供了可能的微观解释。
NLRP1 炎症小体调节衰老和衰老相关的分泌表型
衰老是一种与细胞老化相关的过程，由不同的应激引发，其特征是分泌各种炎症因子，称为衰老相关分泌表型 (SASP)。在这里，我们提出证据表明，炎症小体传感器 NLRP1 是体外和体内辐射诱导衰老的关键介质。NLRP1 炎症小体通过以 Gasdermin D (GSDMD) 依赖的方式调节 p16、p21、p53 和 SASP 的表达来促进衰老，因为在 NLRP1 不足或 GSDMD 抑制的情况下，这些反应会降低。从机制上讲，NLRP1 炎症小体在细胞质 DNA 传感器 cGMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 下游被激活，以响应基因组损伤。这些发现为抑制 NLRP1 炎症小体-GSDMD 轴以治疗衰老驱动的疾病提供了理论依据。
核小体中的DNA修复：来自组蛋白修饰和突变体的见解
摘要：DNA修复途径在基因组稳定性中起关键作用，但是在真核细胞中，它们必须在染色质的紧凑和纠结环境中进行修复DNA病变。先前的研究表明，将DNA包装到核小体中，构成了染色质的基本构件，对DNA修复具有深远的影响。在这篇综述中，我们讨论了有关染色质DNA修复的原理和机制。我们关注组蛋白翻译后修饰（PTM）在修复中的作用，以及组蛋白突变体影响细胞对DNA损伤剂和染色质修复活性的分子机制。重要的是，这些机制被认为会显着影响人类癌症的体细胞突变率，并有可能导致癌变和其他人类疾病。例如，许多主要在酵母中研究的组蛋白突变体已被确定为不同癌症中酒精酮突变的候选者。本综述强调了这些联系，并讨论了DNA修复在染色质中的潜在重要性。
NLRP3 炎症小体信号在阿尔茨海默病中的作用
人类已经发展出一套复杂的免疫系统，能够快速检测和应对病原体或组织损伤。该系统有两个分支：先天免疫系统和适应性免疫系统。适应性免疫系统由 B 细胞和 T 细胞组成，它们表达大量可检测独特抗原的高度特异性受体。该系统最初的反应比先天免疫系统慢。例如，在感染期间，适应性免疫反应可能需要数天时间才能生效（Kumar et al., 2018）。然而，在对病原体的第一次反应后就会产生免疫记忆，因此在再次受到攻击时反应会更快。先天免疫系统由巨噬细胞、中性粒细胞和小胶质细胞等含有种系编码的模式识别受体 (PRR) 的细胞组成。 PRR 检测表示病原体或危险相关分子模式 (PAMP 和 DAMP) 的固定序列，这些序列分别包含外来或宿主衍生的激活基序 ( Janeway 和 Medzhitov，2002 )。识别这些分子序列是先天免疫系统产生足够反应的关键。激活后，PRR 会在数分钟内诱导信号级联，触发通路特异性转录因子，促进关键炎症基因的转录，这些基因
人类Sirtuin 6-核小体复合体的冷冻EM结构
sirtuin 6（SIRT6）是一种多面蛋白脱乙酰基酶/脱酰基酶，也是小分子寿命和癌症的主要靶标。在染色质的背景下，SIRT6在核小体中去除组蛋白H3的乙酰基，但是其核小体底物偏好的分子基础尚不清楚。我们的冷冻 - 与核小体复合体中人类SIRT6的电子显微镜结构表明，SIRT6的催化结构域从核小体入门位点pries DNA pries DNA，并通过使用呼吸酶锚固的组蛋白酸性贴剂结合了组蛋白H3 N末端螺旋，而SIRT6 Zinc Zinc结合域则与SIRT6 Zinc 6 Zinc结合域结合。此外，SIRT6与组蛋白H2A的C末端尾巴形成抑制作用。该结构提供了有关SIRT6如何脱乙酰化H3 K9和H3 K56的见解。
酵母 PHO5 启动子处核小体结构的有效动力学
摘要染色质动力学由重塑酶介导，在基因调控中起着至关重要的作用，正如在典型模型酿酒酵母 PHO5 启动子中建立的那样。然而，有效的核小体动力学，即启动子核小体配置的轨迹，仍然难以捉摸。在这里，我们通过整合已发表的单分子数据推断出这种动力学，这些数据捕获了从受抑制到完全活跃的 PHO5 启动子状态的多核小体配置，以及其他现有的组蛋白周转和新的染色质可及性数据。我们设计并系统地研究了一类新的“受调节的开关滑动”模型，模拟全局和局部核小体（解）组装和滑动。68,145 个模型中只有 7 个与所有数据吻合良好。所有七个模型都涉及滑动和 N-2 核小体的已知核心作用，但通过调节一个组装而不是解体过程来调节启动子状态转换。这与 PHO5 启动子先前观察结果的常见解释一致，但提出了挑战，并表明染色质通过结合竞争而开放。
