许多人类癌症,包括急性髓样白血病(AML),是由茎和祖细胞突变引起的。免疫表型分析表明,白血病在层次上发展,白血病干细胞中的突变与疾病传播相关并复发1,2。尽管可以使用细胞表面标记来富集白血病,但它们的频率往往是可变且低,遮盖机制,并阻碍有效的疗法3,4。为了定义人类患者的AML干细胞,我们使用旨在保留造血干细胞(HSC)功能的标签跟踪技术对各种白血病进行了功能基因组分析。我们发现,人类AML的传播是由罕见但静止的静态标签细胞(LRC)种群介导的,该细胞(LRC)种群通过当前已知的免疫表型标记逃避检测。我们表明,人类AML LRC静止是可逆的,保留遗传克隆竞争,维持其表观遗传。lrc静止是由以不同的以启动子为中心的染色质和基因表达动力学定义的,并由不同的AP-1/ETS转录因子网络控制,包括JUN,这与疾病持久性和不同患者的化学疗法抗性有关。这些结果能够对人类患者标本中免疫类型的白血病干细胞的前瞻性隔离和功能性遗传操纵,并在白血病发育和耐药性中建立了表观遗传可塑性的关键功能。我们预计这些发现将导致阐明白血病干细胞静止的基本特性,以及为其临床鉴定和控制的治疗策略设计。
抽象的DNA损伤是化学试剂引起的最重要作用之一。我们使用末端脱氧核苷酸转移酶DUTP Nick End标记(TUNEL)测定法(TUNEL)分析对DNA片段化的比较分析,通常用于检测细胞凋亡。我们的方法结合了分离的细胞结构中的细胞遗传学技术和研究,从培养基中恢复,目的是比较三个不同细胞系的DNA片段化,甚至超出了遵守底物的细胞之外。因此,我们检测到单个染色体,整个核和其他细胞结构上的任何碎裂点。细胞暴露于单一和联合处理中的白藜芦醇(RSV)和阿霉素(DOXO)。对照和处理的星形胶质细胞在凝结的核和分离结构中显示DNA损伤。CACO-2细胞仅在Doxo处理后才显示出碎片的DNA,而对照组显示出碎片的染色体,指示复制细胞中的DNA损伤。MDA-MB-231细胞在RSV处理之后表现出核凝结和DNA片段化,并且与分离的结构有关。该模型被证明执行了基因组不稳定性(GI)的分级。星形胶质细胞显示GI的混合水平。CACO-2细胞显示出碎片的中期染色体,证明了DNA大坝被传输到子细胞可能是由于缺乏DNA修复机制所致。相反,MDA – MB-231细胞显示出很少或没有碎片的中期,表明可能激活DNA修复机制。通过应用这种替代方法的TUNEL测试方法,我们获得了可以更具体地表征DNA碎片的数据,以适用于在各个领域的合适应用。
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年4月1日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.03.28.585318 doi:Biorxiv Preprint
摘要:重力波(GWS)是子午线和上层平流层中子午倾覆循环的关键驱动因素之一。他们在气候模型中的表示遭受了不足的分辨率和对其参数化的有限约束。这种掩盖了对气候变化中中大气环流变化的评估。This study presents a comprehensive analysis of stratospheric GW activity above and downstream of the Andes from 1 to 15 August 2019, with special focus on GW representation ranging from an unprecedented kilometer- scale global forecast model (1.4 km ECMWF IFS), ground-based Rayleigh lidar (CORAL) observations, modern reanaly- sis (ERA5), to a coarse-resolution climate model (EMAC).与ERE5相比,发现Zonal GW动量(GWMF)的分辨垂直浮标(GWMF)的强度至少为2-2.5。与IFS中解决的GWMF相比,ERA5和EMAC的选址继续产生60 8 s的过度GWMF极点,从而在已解决的GWMF和参数化的GWMF之间产生明显的差异。在IFS和ERA5中对GW Pro Files的类似验证验证了相似的波结构。,即使在; 1公里的分辨率,IFS中的解析波弱于LIDAR观察到的波。此外,跨数据集的GWMF估计值表明,基于温度的代理基于线性GWS的中频近似,由于简化的GWMF和GW波长估计的数据高估了GWMF。总体而言,该分析为参数化验证提供了GWMF基准,并要求三维GW参数化,更好的上限处理和垂直分辨率随着模型中水平分辨率的增加而增加,以进行更现实的GW分析。
全球气候模型(GCM)是模拟气候演变并评估气候变化影响的主要工具。但是,它们通常以粗糙的空间分解运行,从而限制了它们在繁殖局部规模现象方面的准确性。利用深度学习的统计缩减方法通过近似粗略变量的局部尺度气候场来解决此问题,从而实现了区域GCM的投影。通常,感兴趣的不同变量的气候场是独立缩小的,从而违反了互连变量之间的基本物理特性。本研究研究了此问题的范围,并通过温度的应用为引入多变量硬约束的框架奠定了基础,该框架可以保证与降低气候变量的群体之间的身体关系。
支持该技术在世界范围内成功部署的基本步骤是许可过程。目前,存在三个模型:集中式,分散和混合。欧洲最佳实践表明,随着政府控制进程,集中式模型有助于降低开发商的风险。分散的两阶段模型改变了这一点,以使开发人员更有风险,但灵活性也更高。混合模型是其他两个模型的组合,可以轻松地适应特定的国家环境。的确,尽管可以使用这些模型中的任何一个,但它是一个国家的特定政治,财政和文化背景,决定了应该使用哪些。
普通波特兰水泥(OPC) - 由于其出色的TES能力,良好的机械性能和低成本,因此已广泛用于热量储能(TES)应用。在这项尝试中,这项工作提出了一种升级程序,以对两种由OPC和杂化水泥制成的水合糊的特性进行建模(即一种替代的H污染物粘合剂),后者用于基于Geopolymer的复合材料(GEO)。首先,采用基于能量最小化和分子动力学的原子方法来建模CSH(硅酸盐水合钙)和NASH(铝硅硅酸盐水合物)阶段的热行为和热储存能力,这是基于OPC的Paste和Geo的主要阶段。然后,提出了提出的上缩放优化程序和中尺度的FEM均质化技术,以将基于OPC的糊和GEO的原子主要阶段的TES参数与均质的Meso/Macro量表值联系起来。为此,在OPC和GEO糊剂上的实验程序的结果都被视为校准/验证数值工具的基准。在几个尺度上进行的有希望的模拟和上刻度程序的模拟在均质化的温度依赖性热容量和热扩散率方面证明了与分析混合物的实验数据良好的一致性。2023作者。由Elsevier Ltd.这是CC下的开放式访问文章(http://creativecommons.org/licenses/4.0/)。
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普通波特兰水泥(OPC) - 由于其出色的TES能力,良好的机械性能和低成本,因此已广泛用于热量储能(TES)应用。在这项尝试中,这项工作提出了一种升级程序,以对两种由OPC和杂化水泥制成的水合糊的特性进行建模(即一种替代的H污染物粘合剂),后者用于基于Geopolymer的复合材料(GEO)。首先,采用基于能量最小化和分子动力学的原子方法来建模CSH(硅酸盐水合钙)和NASH(铝硅硅酸盐水合物)阶段的热行为和热储存能力,这是基于OPC的Paste和Geo的主要阶段。然后,提出了提出的上缩放优化程序和中尺度的FEM均质化技术,以将基于OPC的糊和GEO的原子主要阶段的TES参数与均质的Meso/Macro量表值联系起来。为此,在OPC和GEO糊剂上的实验程序的结果都被视为校准/验证数值工具的基准。在几个尺度上进行的有希望的模拟和上刻度程序的模拟在均质化的温度依赖性热容量和热扩散率方面证明了与分析混合物的实验数据良好的一致性。2023 Elsevier Ltd.保留所有权利。
胰岛素抵抗的患病率增加是当今社会上主要的健康风险之一。胰岛素抵抗既涉及短期动态,例如改变的饮食反应和长期动态,例如2型糖尿病的发展。胰岛素抵抗也发生在不同的生理水平上,范围从疾病表型到有机器官通信和细胞内信号传导。为了更好地了解胰岛素抵抗的进展,需要一种分析方法,可以结合不同的时间尺度和生理水平。这样一种方法是数字双胞胎,由组合的机械多尺度和多级数学模型组成。我们以前已经开发了一种用于短期葡萄糖稳态和细胞内胰岛素信号传导的多层次模型,并且存在长期重量调节模型。但是,没有人将这类模型结合在一起,成为互连的,多级和多时间的数字双胞胎模型。在此,我们提出了第一个这样的多尺度数字双胞胎,用于人类胰岛素抵抗的发展。