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World File Search System局部作用
将局部作用剂传递到细胞内靶标
绝大多数药物都可以渗透到组织和细胞中，无论其实际治疗需求如何。这会导致副作用，这限制了药物的使用并需要减少治疗剂量。此外，由于细胞的渗透不良，因此无法使用许多潜在的药物，因为它们的电荷或大尺寸限制了它们通过生物膜的穿透。由于这些原因，细胞亚药物的递送成为医疗和药物领域的迅速增长的研究领域。许多生物学活性剂可以转运到特定的细胞室中，以发挥其活性或获得更高的活性。There are drugs, like photosensitizers ( Rosenkranz et al., 2000 ), radionuclides emitting short-range particles ( Sobolev, 2018 ; Rosenkranz et al., 2020 ), anticancer, antimicrobial, and antiviral drugs ( Torchilin, 2014 ), that can exert their maximum effect within a certain compartment.尽管在亚细胞递送方法的发展中取得了长足的进步，但在候补名单上，许多类型的生物活性分子（可能在临床环境中可以利用）。通过制造大分子（如抗体（Slastnikova et al。，2018），适体（Marshall和Wagstaff）或自然调节蛋白等方法的方法吸引了特殊的兴趣。在Kumar及其同事的评论文章中详细讨论了此问题（Kumar等人）。上述所有代理都可以称为本地作用，因为它们的作用或相互作用仅限于特定的亚细胞隔室。他们可能还需要特殊的运送车辆，并且可以用于细胞特异性影响。该研究主题的主要目标是突出显示当前递送车辆将当地作用的药物进入特定细胞的目标隔室。在“药理学前沿”（2018-2019）发表的研究主题“针对抗癌代理的靶向亚细胞递送”（2018-2019）中讨论了该领域的一些成就。本研究主题中介绍了最新的想法和新思想的评论，以展示开发策略以有效地将药物运送到特定的亚细胞部位的策略。细胞内膜传输途径，促进活性分子进入亚细胞位置，对于亚细胞靶向设计至关重要。细胞内靶向分娩的另一项任务是治疗多种疾病，尤其是癌症，是高度特异性分子靶向的设计。DNA适体分子是该领域中快速生长的工具，可用于特定细胞表面靶向，随后的内在化和与细胞内靶标分子（Marshall和Wagstaff）的相互作用。目前，适体在可以广泛地
结肠靶向药物输送的新方法
由于结肠靶向药物输送系统既能局部作用，又能全身作用，因此对该系统的需求日益增加。该系统对克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征等结肠疾病具有局部作用，对蛋白质、肽等具有全身作用。该系统还具有减少首过代谢和降低多种药物全身毒性的优势。该方法的主要目的是保护药物不进入上消化道，重要的是使药物以完整的形式到达结肠。有多种方法可以实现上述需求。本综述旨在了解通过 pH 敏感系统、微生物触发系统（即前体药物和多糖系统）、定时释放系统、渗透控制药物系统、压力依赖性释放系统靶向结肠的剂型的最新方法。
PHC 第 13 章：免疫接种
» 接种疫苗后出现任何不良反应的家族史。 » 抽搐家族史。 » 既往抽搐史。 » 鸡蛋过敏 » 既往患过麻疹、腮腺炎、风疹或百日咳样疾病。 » 早产。 » 产后黄疸病史。 » 稳定的神经系统疾病，如脑瘫或 21 三体综合征。 » 接触过传染病。 » 轻微疾病（无全身性疾病，体温低于 38.5°C）。 » 抗生素治疗。 » 哮喘、湿疹、花粉症或“鼻塞”。 » 局部作用（吸入或低剂量外用）类固醇治疗。 » 孩子的母亲怀孕了。 » 孩子正在母乳喂养。 » 体重偏轻，但其他方面健康的孩子。 » 超过疫苗接种计划中建议的年龄，但不超过允许的年龄
PHC 第 13 章：免疫接种
不属于任何标准 EPI 疫苗禁忌症的情况 » 接种疫苗后出现任何不良反应的家族史。 » 抽搐家族史。 » 既往抽搐。 » 既往患过麻疹、腮腺炎、风疹或百日咳样疾病。 » 早产。 » 产后黄疸病史。 » 稳定的神经系统疾病，如脑瘫或 21 三体综合征。 » 接触过传染病。 » 轻微疾病（无全身性疾病，体温低于 38.5°C）。 » 抗生素治疗。 » 哮喘、湿疹、花粉症或“鼻塞”。 » 局部作用（吸入或低剂量外用）类固醇治疗。 » 孩子的母亲怀孕了。 » 孩子正在母乳喂养。 » 体重偏轻，但其他方面健康的孩子。 » 超过疫苗接种计划中建议的年龄，但不超过允许的年龄
SARS-COV-2感染结果中的先天免疫和干扰素
先天的免疫力以及I型和III型干扰素（IFNS）的作用对于保护SARS-COV-2和COVID-19至关重要。每个人都会响应感染而诱导，并在指导自适应免疫反应的极化和调节时限制病毒复制和扩散。由于其特异性受体的分布分别是I型和III型IFN，因此赋予了系统性和局部作用。治疗性IFN已用于对抗COVID-19，但在感染中早期或晚期给予差异。从这个角度来看，我们在SARS-COV-2感染和COVID-19的背景下阐明了IFN先天免疫和复杂作用的作用。我们得出的结论是，IFN是先天免疫的有益组成部分，它介导了超过7亿人的自然感染。应在患有严重Covid-19的风险的人中治疗急性SARS-COV-2感染急性SARS-COV-2感染急性SARS-COV-2感染的策略中应列出治疗性诱导和IFN的使用。
鼻腔给药的体外解剖模型
摘要：几十年来，鼻腔给药一直用于治疗局部作用疾病。鼻子也是全身循环和中枢神经系统 (CNS) 的门户。在 SARS-CoV2 时代，用于接种疫苗和预防呼吸道疾病的鼻腔喷雾剂的开发正在增加。随着鼻腔给药应用数量的不断增长，鼻腔靶向区域沉积的作用已成为鼻腔药物开发的一个因素。鼻腔模型等体外工具有助于促进配方和产品开发。鼻腔沉积已被证明与药代动力学结果有关。了解复杂的鼻腔解剖结构和个体间差异可以更好地了解药物的沉积位置。鼻腔模型是人类鼻腔的复制品，已从尸体模型演变为复杂的 3D 打印复制品。它们可以分割成感兴趣的区域以量化沉积，并且已经使用不同的技术来量化沉积。将鼻腔模型程序纳入开发中有助于区分配方或物理形式，例如鼻腔粉末和液体。鼻腔模型还可以帮助制定患者使用说明，以确保药物沉积在目标沉积部位。但是，无论使用哪种技术，都应验证这种体外工具，以确保结果反映体内情况。计算机模拟、CFD 模拟或其他新发展在未来可能通过适当的验证，为当前的建模提供更多方法，尽管鼻腔解剖结构的复杂性和广泛变异性仍将是一个挑战。尽管如此，鼻腔解剖模型将成为提高对鼻腔药物输送理解的有效工具。
使用多模式神经影像来表征婴儿的社交大脑专业化
摘要成熟人类皮质的专业区域功能部分通过早期发展过程中的经验依赖性专业而出现。我们对婴儿大脑中功能专业化的现有理解是基于单一成像方式的证据，因此集中在神经或动态激活的空间或时间选择性的孤立估计上，从而产生了不完整的图像。我们推测，功能专业将由更广泛的机器生理反应中的更好协调的血液动力学和代谢变化为基础。为了使研究人员能够通过开发跟踪这一过程，我们开发了新的工具，可以同时测量清醒婴儿中协调的神经活动（EEG），代谢率和氧化血液供应（宽带近红外光谱）。在4至7个月大的婴儿中，我们使用这些新工具来表明，社会处理是由于在颞顶交界处的耦合激活中在空间和时间上特定的增加而促进了社会社交大脑的核心枢纽区域的耦合激活。在非社会处理期间，同一地区的耦合激活减少，表明对社会处理的特异性。耦合在高频脑活动（β和伽马）中最强，与更大的能量需求和高频脑活动的局部作用相一致。同时多模式神经措施的发展将使未来的研究人员能够开放新的远景，以了解大脑的功能专业化。
探索痤疮对生活质量和福祉的多方面影响
总人口的合适部分仍会因痤疮而受到痤疮的苦难，痤疮是一种普遍影响的皮肤病学疾病，主要影响青少年和年轻人。尽管通常认为痤疮是一个化妆品问题，但最近的研究得出的结论是，它在影响人类健康的许多生理方面肯定具有重要作用。考虑到系统性和局部作用，这项彻底的研究试图检查痤疮对人类生理的复杂作用。该研究综合了许多科学学科的研究，包括皮肤病学，内分泌学，免疫学和心理肌免疫学。它研究了几个因素之间的复杂相互关系，例如皮脂产生，卵泡高性磷酸化，激素失衡和痤疮痤疮杆菌定植，从而导致痤疮的发展。该研究还提供了有关有助于痤疮病因的复杂生理机制，氧化应激和免疫反应的信息。随之而来的是，审查研究了内分泌问题与痤疮之间的关系，强调激素异常及其在痤疮严重程度中的可能作用。还讨论了痤疮的心理影响，包括心理问题，自尊心的关注以及痤疮患者遇到的生活质量下降。在全面研究受痤疮影响的各种生理方面时，本综述为未来的研究努力奠定了基础，并为有针对性的治疗干预措施提供了信息。最终，多学科方法的整合将使医疗保健专业人员能够解决痤疮的生理复杂性，并改善受这种常见皮肤状况影响的个体的整体幸福感。
高强度聚焦超声消融与治疗肝转移的免疫疗法结合：一项前瞻性非随机试验
癌症转移是与晚期实体瘤相关的90％以上的死亡原因[1，2]。肝脏具有丰富的血液动力学特征（门户静脉和动脉系统）和独特的微环境，使其本质上容易受到传播肿瘤细胞的敏感，从而导致11.1％的转移速率为11.1％，是跨质量的最常见靶标之一[3，4]。近年来，原发性恶性肿瘤和肝转移（LM）的发生率有所增加[5]。大约40％的恶性肿瘤患者发育LM [6]，这极大地影响了患者的生存[4]。治疗涉及两个方面：原发性肿瘤和LM [7，8]。如果不能通过手术从根本上切除它们，那么从长远来看，即使有各种当前治疗方案，也很难控制晚期癌症的进展[9]。因此，需要对肝转移患者，尤其是多种治疗后的患者进行积极探索有效且毒性较小的组合疗法。免疫疗法的出现在临床实践中取得了巨大的成功，并且从成为一种流行的新疗法转变为许多癌症指南的一线建议[10-14]。迄今为止，美国FDA批准了各种免疫治疗剂，其中最广泛使用的剂是抗PD1-PDL1 [11，15-18]。由于其有利的毒性，临床益处和患者的生活质量，它们通常用于治疗常见恶性肿瘤[19，20]。然而，晚期癌症患者中肝转移的存在将导致对免疫疗法的反应，这是一种免疫抑制作用，在几项研究中已通过调节和激活全身和肿瘤内免疫细胞来证明[21]。此外，巨噬细胞诱导的凋亡消除了肿瘤特异性的CD8+ T细胞，从而促进肝免疫胆脂[22]。因此，尽管一些研究表明，基于ICI的免疫疗法可改善晚期癌症患者的总体生存，但肝转移患者的总体益处较小[23]。因此，有必要通过逆转免疫抑制性肿瘤微环境来将免疫疗法与其他疗法结合起来，以实现协同作用[24-27]。基于ICI的免疫疗法与细胞毒性化学疗法结合使用已被广泛用作标准临床治疗[28]。临床试验数据（Impower150）表明，化学疗法可以在某种程度上提高ICIS在LM患者中的功效[29]。放射疗法在转移性癌症中的局部作用可以刺激全身免疫，而放射疗法与免疫疗法结合在临床实践中更为常见[30]。例如，放疗增强了免疫疗法的全身作用，导致远处转移性癌症的消退[31]。最小消除疗法还显示了LM患者的免疫调节作用[32 - 36]，通过暴露与肿瘤相关的抗原暴露了抗肿瘤免疫反应的全身免疫细胞[37]。高强度集中的超声消融最初用于妇科良性肿瘤，例如子宫肌瘤，现在广泛用于治疗晚期和转移性恶性肿瘤，因为它是一种安全的，非交互的治疗[38，39]。hifu可以准确治疗靶向病变并产生热作用（t-hifu），从而诱导肿瘤或机械作用（M-HIFU）的凝血坏死，从而破坏肿瘤并增强
引用Dreyer GJ，Drabbels JJM，De Fijter JW，Van Kooten C，Reinders Mej和Heidt S（2023）Allogen
间充质基质细胞（MSC）疗法对肾脏移植引起了显着兴趣。MSC治疗已在几种临床研究环境中进行了研究，无论是诱导疗法，急性排斥反应或支持维持治疗，允许断奶以断奶的免疫抑制药物（1-5）。在肾脏移植的情况下，对于大多数临床研究，已应用自体MSC治疗（3，5-7）。但是，由于制造MSC产品需要数周的时间，因此在临床环境中使用“现成”同种异体MSC更为可行。在海王星研究中，移植后6个月注入同种异体MSC（8）。在这项1B研究中，选择第三方MSC不具有反复的人白细胞抗原（HLA）与肾脏供体的不匹配，以最大程度地降低抗Donor免疫反应的风险。这项研究证明了HLA选择的第三方MSC在肾脏移植受者中输注的安全性与输注后他克莫司龙槽水平较低（MSC IFFUSION 6.1（±1.7）ng/mL相比，与MSC Iffusion 3.0（±0.9）Ng/ml相比）。MSC被认为可以促进移植后的免疫耐受性，并具有免疫调节和抗炎性弹药特性（4、9、10）。但是，MSC治疗的作用机理仍未完全阐明。临床前鼠研究表明，潜在的局部作用机理不太可能是由于大多数MSC在肺的微脉管系统中积累，并且在输注后几个小时内无法检测到（11，12）。Dazzi等人小组的鼠类研究。几项研究表明，旁分泌作用因子（例如细胞因子，生长因子和免疫调节蛋白）的分泌（13-16）。另一种建议的作用机理是MSC在肺中被单核细胞吞噬，并且这些单核细胞在MSC的免疫调节作用的介导，分布和传播中起重要作用（17）。确定输注后不久将MSC降解（10）。此外，他们发现凋亡过程对于MSC的免疫调节作用至关重要。假定这部分取决于吞噬凋亡MSC后的吞噬细胞衍生的吲哚胺2,3-二氧酶（IDO）活性。尽管有这些临床前数据，但在临床环境中输注时MSC的细胞死亡证明很少。最近，无细胞的DNA（CFDNA）已被鉴定为固体器官移植中排斥反应的有趣生物标志物（18）。CFDNA的存在部分是由于主动分泌，但最重要的来源是细胞经历细胞凋亡或坏死。因此，供体衍生的CFDNA可以用作细胞损伤和细胞死亡的读数，并作为移植排斥的间接度量（19-21）。在2017年，发表了DART试验的结果（22）。在这项研究中，肾移植后测量了供体衍生的无细胞DNA（DD-CFDNA），并用作