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应用 CRISPR-Cas9 系统研究药物输送的生物屏障
摘要：近年来，序列特异性成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）-CRISPR 相关（Cas）系统已广泛应用于各种细胞类型和生物体的基因组编辑。最发达和最广泛使用的 CRISPR-Cas 系统 CRISPR-Cas9 已从原理验证研究中受益，以更好地了解与药物吸收和处置相关的基因的功能。基因组规模的 CRISPR-Cas9 敲除（KO）筛选研究还有助于鉴定新基因，这些基因的缺失会改变药物跨生物膜的渗透性，从而调节药物的功效和安全性。与传统的异质表达模型或其他基因组编辑技术相比，CRISPR-Cas9 基因操作技术具有显著的优势，包括设计简便、成本低、更高的靶向 DNA 切割活性和多路复用能力，这使得更准确、更有效地研究膜蛋白与药物之间的相互作用成为可能。然而，CRISPR-Cas9 基因编辑的许多机制问题和挑战尚未解决，从脱靶效应到大规模基因改变。本综述将介绍 CRISPR-Cas9 在哺乳动物基因组编辑中的机制，以及 CRISPR-Cas9 在研究药物递送障碍方面的应用。
热疗对血脑屏障和血肿瘤屏障的影响
摘要 血脑屏障和血肿瘤屏障是高度专业化的结构，负责严格调节分子向中枢神经系统的运输。正常情况下，血脑屏障 (BBB) 的相对不通透性保护大脑免受循环毒素的侵害，并有助于形成对最佳神经元功能所必需的大脑微环境。然而，在肿瘤和其他中枢神经系统疾病的背景下，BBB 和最近受到重视的血肿瘤屏障 (BTB) 是阻碍有效药物输送的屏障。克服这两种障碍以优化中枢神经系统疾病的治疗仍然是深入科学研究的主题。虽然已经开发出许多新技术来克服这些障碍，但可以追溯到 19 世纪 90 年代的热疗法至少从 20 世纪 80 年代初就已知会破坏 BBB。最近，由于多项技术进步，激光间质热疗 (LITT)（一种靶向热疗方法）已广泛用于消融脑肿瘤的手术技术。此外，越来越多的证据表明，激光消融治疗后也可能增加局部 BBB/BTB 通透性。我们在此回顾了 BBB 和 BTB 的结构和功能以及热损伤（包括 LITT）对屏障功能的影响。
Win18,446通过增加血液尾屏障的渗透性
摘要：尽管数十年来治疗神经退行性疾病（NDS）的密集药物发现努力失败了，但在2000多种研究中，大约有50万患者继续进行测试，耗资1000亿美元，尽管结论得出的结论是，即使那些批准的药物也没有比安慰剂更好的效果。美国食品药品监督管理局（FDA）已经建立了多个计划，以创新稀有疾病，尤其是NDS的治疗，主要是通过鼓励新型临床试验来解决与研究大小相关的问题和采用多臂研究的问题来考虑患者辍学的问题。相反，FDA应集中于失败的主要原因：由于血脑屏障（BBB），药物到达大脑的生物利用度较差（通常最多为0.1％）。有多种解决方案可以增强进入大脑的进入，而FDA必须需要证明大脑的大量进入，作为批准研究新药（IND）应用的先决条件。FDA还应依靠除生物标志物以外的其他因素来确认功效，因为这些因素与临床使用无关。这项研究总结了如何使用于治疗ND的药物如何有效，以及FDA应如何更改其IND指南以批准这些药物。
关键保护屏障中的转运蛋白调节
我想首先感谢我的博士主管Hae-Young Kee教授。在过去的几年中，她一直指导和指导我，并与我一起度过了最好和最糟糕的时代。我只能希望我从互动中成为一个更好的人，我将永远随身携带她教给我的教训。我要感谢我的监督委员会，杨·博克（Yong-Baek Kim）教授和斯蒂芬·R·朱利安（Stephen R. Julian）教授，以支持整个计划的委员会成员和老师。说我遇到了很多人是轻描淡写的。Whether it be fleshing out physics ideas or casual quality of life interactions I would like to thank in no spe- cific order Andrei Catuneanu, Jacob S. Gordon, Austin Lindquist, Nazim Boudjada, Emily Zinnia Zhang, Vijin Venu, Peihang Xu, CJ Woodford, Daniel Baker, Leonardo Jose Uribe Castano, Sopheak Sorn，Wonjune Choi，Li Ern Chern，Geremia Mas-Sarelli，Adarsh Patri，Eli Bourassa，Eli Bourassa，Ilan Tzitrin，Heung-Sik Kim，Yige Chen，Vijay Shankar Venkataraman，Robert Scha函数Diana Swiecicki，Ilia Khait，Pranai Vasudev，Sergey Eyderman。非常感谢您向Heung-Sik Kim提供无尽的帮助，希望我不会像我怀疑那样打扰您。我相信，如果不是我的朋友，同事和同志Aris Spourdalakis和Dionysia Pitsili-Chatzi，我不会活着，我永远对此表示感谢。在我的努力中，他们无休止的支持，我非常感谢我的母亲Panagiota Karouni和姐姐Stavroula Stephi Stavropoulos。感谢您多年来的支持和支持。我也很感激我的朋友在海洋中，瓦西利斯·罗卡吉（Vasilis Rokaj），彼得罗斯·安德烈亚斯（Petros Andreas Pantazopoulos），乔治·巴塔吉安尼斯（George Batagiannis），perseas christodoulidis，gilho ahn，savvas ros-tadis，savvas rostadis，kalliopi souvatzi，以保持我的精神振奋。最后，我将不感谢物理学系的所有受雇于的工作，他的持久工作使我和其他所有研究生都成为可能。特别感谢伊莎贝拉（Isabella）在该部门的晚上工作之夜是友好的面孔。
机组人员休息区和烟雾屏障 - 航空技术服务
船边设施：飞机可以配备 CRM 和 SMB，而无需减少运输能力或使用位置 1 D。CRM 的船边设施（系统和电气）位于检修门后面的天花板上。SMB 的船边设施不会影响货物装载系统或锁。驾驶舱控制装置和设施都包含在 P 5 面板中。
国家法规9-大屏障礁湿地保护区
缓冲液是指湿地与任何支持湿地价值和过程的土地使用之间的过渡区，并保护其免受外部威胁。外来物种是指所有非本地和非特征动植物，包括家养宠物。高影响力土方参见《 2017年规划条例》的附表24。注意：高影响力是指：1。改变土地形式的运营工作，或涉及将建筑物放置在土地上，以将水转移到湿地保护区的湿地或从湿地转移；和2。涉及挖掘或填充：如果在湿地或湿地200米以内进行工作 - 超过100m 3；或b。否则 - 超过1000m 3。但是，高影响力不包括：1。开挖以建立地下基础设施，除了基础设施以进行排水或雨水流，如果要在基础设施建立基础设施之后的原始轮廓范围内恢复了挖掘的土地；或2。用于维护大坝，围栏，直升机，道路，饲养物，车辆轨道或浇水设施；或3。与政府支持的运输基础设施有关的以下任何一项：基础设施的维护，维修或修复b。基础设施c的替代，康复，去除或改变。采取预防或补救措施d。维护与基础架构相关的系统和服务；或4。执行：在潮水中；或b。进行森林练习；或c。恢复被洪水或滑坡摧毁的土方工程；或d。恢复或保存湿地保护区的生态过程或水文功能；或e。到激光水平的土地，而没有更改为先前升级的轮廓或斜率；或f。对于政府支持的运输基础设施，在2011年10月31日之前，国家或联邦批准了资金和建筑安排；或5。执行以下： 1994年《电力法》，第101或112A条；或
机组人员休息区和烟雾屏障 - 航空技术服务
船边设施：飞机可以配备 CRM 和 SMB，而无需减少运输能力或使用位置 1 D。CRM 的船边设施（系统和电气）位于检修门后面的天花板上。SMB 的船边设施不会影响货物装载系统或锁。驾驶舱控制装置和设施都包含在 P 5 面板中。
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