XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System嵌合体
用于评估和优化靶向嵌合体（Protacs）
摘要：靶向蛋白质降解的领域呈指数增长。然而，对提供机械见解的药代动力学/药效学模型的需求未满足，同时在药物发现环境中实际上也很有用。因此，我们已经开发了一个全面的建模框架，可以应用于常规项目的实验数据，到：（1）基于准确的降解指标评估Protac，（2）指导最关键参数的化合物优化，（3）将降解降解到下游药物效应。所提出的框架包含了许多第一个特征：（1）一种机械模型，可以在Protac浓度降解中效应钩子效应，（2）（2）量化靶占用作用在Protac动作机制中的作用和（3）靶向降解和靶标的proticat效应的效应的靶标在protak protica的作用机制中的作用和靶标的proticat效应的效应。为了说明适用性并建立信心，我们采用了这三种模型来分析来自不同项目和目标的各种化合物的示例性数据。提出的框架使研究人员可以量身定制其实验性工作，并更好地了解其结果，最终导致更成功的Protac发现。这里的重点在于体外药理学实验，但还讨论了体内研究的关键含义。
能力学：嵌合体的年龄
鉴于当前迈向生物技术和基因工程的动力，有关技术的问题仍然是当今哲学家的主要问题。人类与技术之间的复杂关系已被广泛记载，其中1个竞争在于对技术的纠纷。在两端的范围内都是实体和器乐护理（即，在说谎的技术下的自主力量的实质原理和人类对技术控制的工具主义原则）。从最广泛的意义上讲，实质性仍然存在于现代主义传统之内，最著名的是与马丁·海德格尔（Martin Heidegger）和雅克·埃洛尔（Jacques Ellul）有关，而后者则与后现代传统相关，通常与唐·伊德（Don Ihde）和约翰·杜威（John Dewey）有关。ihde认为，海德格尔（Heidegger）并没有克服寻求稳定的可能性条件的本质主义项目，以实现真理。他批评了这些理由的现象学工作，特别是海德格尔（Heidegger），他认为，他回到了旧的存在形而上学的幻想中。对于IHDE，由于现代技术与传统技术完全不同，因此它们需要一种不同的哲学方法来理解它们。他认为，现代主义项目遵守终极真理和绝对语言的幻想，这最终导致了基本现实的幻想。而言，对于IHDE而言，与所谓的真实现实相比，偶然演讲的世界被证明是更真实的和主要的。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 用于靶向蛋白质降解和癌症治疗
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已被开发为一种有用的靶向蛋白质降解技术。双功能 PROTAC 分子由目标蛋白质 (POI) 的配体（主要是小分子抑制剂）和 E3 泛素连接酶 (E3) 的共价连接配体组成。与 POI 结合后，PROTAC 可以募集 E3 进行 POI 泛素化，然后进行蛋白酶体介导的降解。PROTAC 补充了基于核酸的基因敲除/敲除技术，用于靶向蛋白质减少，并可以模拟药理学蛋白质抑制。迄今为止，已成功开发出靶向约 50 种蛋白质的 PROTAC，其中许多是经过临床验证的药物靶标，其中几种正在进行癌症治疗的临床试验。本文回顾了 PROTAC 介导的癌症（特别是血液系统恶性肿瘤）中关键癌蛋白的降解。总结了这些PROTAC的化学结构、细胞和体内活性、药代动力学和药效学。此外，还讨论了PROTAC技术在癌症治疗中的潜在优势、挑战和前景。
vepdegestrant，一种靶向嵌合体的蛋白水解（...
1。BékésM和Al。 nat Rev Discov。 2022; 21（3）：181-200。 2。 汉密尔顿EP和Al。 ESMO演示； 10月20日至24日，2023年；西班牙马德里。 海报390p。 3。 hurvitz sa和al。 SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。 海报PO3-05-0 4。 sm gow和al。 Clins Ress。 2024; 30：3549-63。 5。 isaacs c和al。 SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。 海报PO2-20-04。 6。 姿势m和al。 J Pharmacol Clin。 2020; 60：915-3 承认BékésM和Al。nat Rev Discov。2022; 21（3）：181-200。2。汉密尔顿EP和Al。ESMO演示； 10月20日至24日，2023年；西班牙马德里。海报390p。3。hurvitz sa和al。SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。海报PO3-05-04。sm gow和al。Clins Ress。2024; 30：3549-63。5。isaacs c和al。SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。海报PO2-20-04。6。姿势m和al。J Pharmacol Clin。2020; 60：915-3承认
制作神经机器人和嵌合体
使用生物材料（细胞，组织和器官）制造活机是发育生物学和现代生物医学的挑战之一。再生潜力和免疫自卫机制的约束限制了该领域的进步。在这里，我们提出了与新的新兴参考物种的自我识别和祖先神经免疫体系结构有关的意外特征 - cenophores或梳子果冻。这些是最早生存的后代谱系的后代，具有独特的组织，器官和独立的动物特征的独立起源，例如神经元，肌肉，中胚层和穿透。因此，与双遗嘱人相比，c养家会趋于发展的复杂组织。然而，它们的神经和免疫系统可能在功能上耦合，从而实现了混合神经系统甚至整个动物的设计和实验构造。本报告说明了使用CTENOPHORES作为生物工程模型来建立嵌合动物和神经机器人的令人印象深刻的机会。来自三种c型物种（Bolinopsis，mnemiopsis和pleurobrachia）获得的神经动物和嵌合动物能够自主并生存数天。总的来说，生物多样性，细胞生物学和神经科学的统一为实验合成生物学打开了前所未有的机会。
DNA模拟的空间控制的蛋白水解靶向Cyclind1-CDK4/6复合蛋白降解的嵌合体
图2。距离和方向依赖性的选择性和Cyclin D1-CDK4/6复合物的降解。（a）DTAC距离库的示意图。（b）Western印迹（WB）分析显示，在用指定的DTAC变体以指定浓度处理的U-251细胞中细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解14小时。结果代表了三个独立实验。（c）与距离依赖性DTAC治疗后对照组相比，相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。（d）DTAC方向库的示意图。（e）WB分析显示，在指定浓度的U-251细胞中，用指定的方向变体（DTAC-V5至DTAC-V9）处理的U-251细胞中的细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解，持续14小时。结果代表了三个独立实验。（f）与对照组相比，用方向依赖性DTAC进行对照组进行了相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。
预测蛋白质靶向嵌合体的降解潜力
图 2：模型概述。所研究蛋白质的 PDB 文件用于生成其图形表示。然后，将 POI 和 E3 连接酶的这些图形表示传递到预先训练的 GearNet 进行特征提取，同时从 PROTAC 组件的 SMILES 中收集指纹。然后将各个特征连接起来，并将连接的向量传递到机器学习模型（XGBoost、随机森林或 MLP）以预测 PROTAC 的 DC 50 值。单个示例的多格式标签允许在回归和分类任务中训练所研究的模型。
地中海无花果的基因嵌合体
图 1 不同无花果树组之间的基因组变异图和分歧。a) 表示全基因组核苷酸多样性的圆环图。从外到内的层次分别为：i、基因密度；ii、田岛 D；iii、核苷酸多样性。每个组的颜色编码为：绿色代表中地中海 (MEMed)、蓝色代表东南地中海 (SEMed)，深红色代表西地中海 (WMed)。b) 在 53 个无花果树品种及其相应组中检测到的 SNP 和 InDel 变异总数，按基因间、内含子和外显子分类。c) 按 CNG（拷贝数增加）、CNL（拷贝数丢失）和基因/周缘 SV（结构变异）分类的已识别全基因组拷贝数变异 (CNV) 总数。d) DEL 和 CNV 的富集分析（生物过程 (BP)、分子功能 (MF)、细胞成分 (CC)）。 e) 三个指定组之间的核苷酸多样性（π 和 Tajima's D）和种群分化（固定指数-FST）概述。每个圆圈内的数字表示该组的核苷酸多样性，圆圈之间的数字反映种群发散（FST）。f) 不同组之间无花果树中连锁不平衡（LD）衰减的分析。
甲型流感病毒血凝素：从经典融合抑制剂到抗病毒药物研发中以嵌合体为基础的蛋白水解靶向策略
流感病毒糖蛋白血凝素 (HA) 参与病毒颗粒附着到宿主细胞膜受体和膜融合的关键步骤。由于其在甲型流感感染的初期起着至关重要的作用，HA 成为寻找新型类药物候选物的有希望的靶标。鉴于其在甲型流感感染早期的关键作用，过去几十年来，人们一直在大力开展针对 HA 的药物研发工作。药物研发研究主要依赖于阻止球状头部 (GH) 结构域中的受体结合位点识别唾液酸单元，或阻止病毒和细胞膜融合所需的构象重排。本文旨在总结以 HA 为靶点的小分子融合抑制剂的开发进展。为此，我们将主要关注与融合抑制剂结合的 HA 的 X 射线晶体结构分析。此外，本研究还旨在强调利用结构信息与分子建模技术来辨别融合抑制剂的作用机制以及协助设计和解释新型先导化合物的构效关系的努力。最后一部分将致力于阐明从已知小分子抗病毒药物转化为基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的靶向蛋白质降解开始的新型和有前景的抗病毒策略。这些知识将有助于开发经典和新型的基于结构的抗病毒策略，同时更深入地了解作用机制并尽量减少耐药性的影响。
错误、嵌合体、偏差和 GC 含量对扩增子测序准确性的影响
摘要 靶向扩增子测序广泛应用于微生物生态学研究。然而，测序伪影和扩增偏差令人担忧。为了确定这些伪影的来源，我们使用由来自 33 种细菌菌株的 16S rRNA 基因组成的模拟群落进行了系统分析。我们的结果表明，虽然测序错误通常只发生在低丰度操作分类单元中，但嵌合序列是伪影的主要来源。单序列和双序列主要是嵌合体。嵌合序列的形成与目标序列的 GC 含量显着相关。低 GC 含量的模拟群落成员表现出较低的嵌合序列形成率。GC 含量对序列恢复也有很大影响。定量能力明显有限，恢复率差异很大，预期和观察到的菌株丰度之间的相关性较弱。GC 含量较高的模拟群落菌株的恢复率高于 GC 含量较低的菌株。由于引物亲和力的差异，还观察到了扩增偏差。两步 PCR 策略将嵌合序列的数量减少了一半。此外，基于模拟群落的比较分析表明，几种广泛使用的序列处理流程/方法，包括DADA2、Deblur、UCLUST、UNOISE和UPARSE，在伪影去除和稀有物种检测方面各有优缺点。这些结果对于提高测序质量和可靠性以及开发新的算法来处理目标扩增子序列具有重要意义。