除了宇航服外层,Prada 在材料和生产工艺方面的深厚知识和经验还支持了创新工作。Prada 的设计和产品开发团队与 Axiom Space 工程师合作,制定定制材料建议和功能,既能保护宇航员免受月球环境的独特挑战,又能在视觉上激发未来的太空探索。Prada 的专业知识使先进的技术和创新的缝纫方法能够弥合高度工程化的功能性和美观的白色外层之间的差距,为宇航员提供更高的舒适度,同时提高材料的性能。
20 多年来,工程复合材料修复 (ECR) 系统已在石油和天然气行业中得到分析和使用,其中大部分工作都集中在材料测试和材料设计方面,而现场安装的培训和教育通常只是次要考虑。ASME PCC-2-2015 和 ISO 24817 是 ECR 系统最常用的两个文件,因为它们在过程的各个方面都非常详细,包括安装培训和教育。技术人员在安装这些高度工程化的材料时承担的责任很大,应给予适当的关注以确保其按设计工作。否则,使用 ECR 系统将有更高的故障可能性和更大的风险。
现代基因组工程技术已经能够以有针对性的方式对哺乳动物细胞进行改造,从单核苷酸改变到插入更大的转基因有效载荷。然而,利用靶向核酸酶(如 CRISPR/Cas9)的方法依赖于细胞 DNA 修复机制进行同源定向修复介导的整合,需要产生暴露的 DNA 双链断裂 (DSB),在插入较大的 DNA 货物时效率极低,并且经常导致不必要的编辑结果 1–4 。人类多能干细胞 (hPSC) 通过整合治疗有效载荷基因并分化为所需的细胞类型,为细胞治疗应用提供了巨大的潜力 5–8 然而,hPSC 特别难以工程化,因为它们易受 p53 介导的 DNA 损伤反应诱导的细胞凋亡的影响 9,10 。丝氨酸整合酶(例如 BxbI)不依赖于细胞机制并且不被认为产生暴露的 DSB,因此最近它们已被用于成功地将大有效载荷整合到 hPSC 中,既直接整合到预先设计的着陆垫中 11-13 ,也与 Cas9 介导的靶向结合使用 14-16 。通过整合选择标记 11,17,18 ,可以生成 100% 工程化的 hPSC 群体,但是如果没有选择,报告的靶向效率仍然非常低,通常低于 1% 13,18 。许多应用将受益于 hPSC 中大有效载荷的更高整合效率,因此一直在努力开发更有效的 BxbI 蛋白,但是到目前为止,这些努力仅导致 hPSC 靶向效率达到 3.8% 16,19 。在本研究中,我们着手测试是否可以通过优化核苷酸序列、递送方法和抑制 p53 通路来提高 BxbI 整合酶在 hPSC 中的靶向效率。
我们的主要抗 CD117 mAb mAb-7 与未编辑的 HSPC 具有高亲和力,但与 CD117 编辑的细胞不结合(图 4)。mAb-7 与 CD117 结合可阻断 SCF-CD117 相互作用(图 4),从而选择性抑制未编辑 HSPC 的存活(图 5、6)。体外用 mAb-7 处理 HSPC 导致未编辑 HSPC 活力降低 85% 以上,而 CD117 编辑的细胞不受影响(图 5、6)。由于 CD117 信号传导与肥大细胞脱颗粒有关,我们评估了天然和 Fc 工程化版本的 mAb-7 对体外培养分化的肥大细胞的影响。Fc 工程化版本的 mAb-7 在体外不会导致任何程度的肥大细胞脱颗粒(图 6)。我们在体外比较了我们修饰的 CD117 与野生型 CD117 的磷酸化(图 7)。我们的 CD117 变体蛋白正常与 SCF 结合,在 SCF 结合后经历了相似水平的磷酸化(与 WT 蛋白相比)。我们在 HSPC 中实现了约 80% 的双等位基因 CD117 编辑和近乎完全的 HBG1/2 基因座编辑(图 8)。在异种移植研究中,我们观察到 CD117 编辑的 HSPC 能够在免疫功能低下的小鼠中进行长期多谱系造血植入(图 9)。重要的是,mAb-7 治疗导致仅使用未编辑的人类 CD34+ 细胞人源化的小鼠的人类嵌合体以及骨髓 CD34+ 细胞频率显着降低。有趣的是,在接受编辑:未编辑混合物的小鼠中,mAb-7 导致 CD117 编辑细胞在整个骨髓和 CD34+ 细胞区室中富集,这由这些区室中的高编辑水平表明(图 10)。
类器官可通过诱导多能干细胞和胚胎干细胞的引导分化生成,也可从从成体组织中分离的细胞生成 1 。成体干细胞 (ASC) 衍生的类器官是自组织结构,可重现其来源的不同上皮组织的细胞组成、三维 (3D) 结构和功能的各个方面,同时保持基因组稳定性 2、3 。从转基因小鼠品系(尤其是敲入模型)中获得类器官的可能性使得能够生成工程化小鼠类器官,这些类器官已被用作多功能体外工具来回答各种生物学问题 4 3 10 。生成工程化人类 ASC 衍生类器官需要在建立品系后应用有效的体外基因组编辑策略。CRISPR3Cas9 技术大大简化了基因工程。迄今为止,这些方法主要限于非同源末端连接 (NHEJ) 介导的将插入/缺失引入类器官内源性基因座,从而导致基因突变 11 3 14 。通过利用 HDR 通路,引入单碱基替换来纠正囊性纤维化肠道类器官中的 CFTR 基因座 15 ,并且已经生成了一些人类 ASC 类器官敲入报告系,但主要是在结肠癌类器官中 16 3 18 。使用 HDR 的敲入利用了细胞修复双链断裂 (DSB) 的机制。可以使用 CRISPR3Cas9 在特定位点引入此类断裂。HDR 是用于靶向插入的最常用方法,但该过程效率低下并且要求细胞处于 S 期 19,20 。此外,HDR 需要克隆供体质粒,因为需要存在每个基因特有的同源臂(图 1a)。最近的研究表明,CRISPR 诱导的 DSB 可激活
碳捕获与储存 (CCS) 是一套从大型排放源或大气中捕获二氧化碳并将其安全封存于地下或永久封存于产品中的技术。CCS 是一种多功能技术,既可以减少工业、发电和制氢的排放,也可以通过直接空气捕获和 CCS(DACCS)和生物能源和 CCS(BECCS)去除二氧化碳 (CDR)。CCS 是气候变化解决方案的重要组成部分,国际能源署 (IEA) 和政府间气候变化专门委员会 (IPCC) 等组织通过分析实现净零排放的潜在途径,支持了这一观点,这些组织强调了点源捕获 CCS 以及工程化 CDR 技术(如 DACCS 和 BECCS)的明确作用。
➢ 使用可持续沥青混合料的目标: • 降低成本和减少二氧化碳。两者基本相同。 • 延长使用寿命。使用真正工程化的产品。 ➢ 风险管理: • 使用标准和注册的沥青混合料。通过这种方式可以实现很多目标。 • 考虑使用非标准混合料和跳出框框的思维。需要工程评估。 ➢ 愿意共担风险 - 如果承包商是值得信赖的合作伙伴(合资企业)而不仅仅是供应商。还有很多事情要做。 ➢ 需要在成功试验后建立网络范围的推广机制,以使可持续性真正发挥作用。抽屉里有很多选择。 ➢ 在 FH,我们只开发和使用真正可持续的产品——如果产品在预期使用寿命之前就出现故障,那就不是可持续性。这是在浪费资源和能源。
转移性乳腺癌验证了HER2是HER2特定抗体 - 药物缀合物(ADC)的靶标。尽管证明了其临床效率,但T-DM1中的某些固有特性使该化合物从靶向HER2-用ADC表达实体瘤的全部潜力。在这里,我们详细介绍了PF-06804103的发现,这是一种抗HER2 ADC,旨在与T-DM1相比具有扩大的治疗窗口。我们利用了经验性的共轭现场筛选活动来识别工程化的KK183C和K290C残基作为在体内ADC稳定性,效率和安全性的安全性和安全性的安全性 - 抗体比(DAR)ADC的安全性和安全性的安全性。pf-06804103不适合以下新颖的设计元素:(i)具有优化药效特性的新的Auristatin有效载荷,(ii)cleav-
许多细菌对入侵的噬菌体或质粒具有 II 型免疫力,称为成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关 9 (Cas9) 系统,用于检测和降解外来 DNA 序列。Cas9 蛋白有两个负责双链断裂的核酸内切酶(分别称为 HNH 结构域,用于切割 DNA 双链的靶链,RuvC 结构域用于切割非靶链)和一个单向导 RNA (sgRNA) 结合结构域,其中 RNA 和靶 DNA 链是碱基配对的。三种工程化的单 Lys-to-Ala HNH 突变体(K810A、K848A 和 K855A)表现出对靶 DNA 链切割的增强的底物特异性。我们在本研究中报告,在野生型酶中,在 1mM EDTA 存在下,与催化位点相邻的含 Y836 环(包括 E827-D837)内的 D835、Y836 和 D837 具有无法表征的加宽 1 H 15 N NMR 共振,而环中其余残基具有不同程度的加宽 NMR 光谱。我们发现,野生型酶中的该环在分子动力学 (MD) 模拟期间表现出三种不同的构象,而三个 Lys-to-Ala 突变体
简单总结:弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是最常见的 B 细胞肿瘤类型,60-70% 的病例可通过传统化学免疫疗法治愈。复发/难治性患者的预后通常很差,大多数患者最终死于淋巴瘤。在过去十年中,已有几种针对 DLBCL 的新型创新疗法获得批准,这些疗法针对的是肿瘤性 B 细胞的表面抗原和细胞内通路。与标准化疗相比,新型单克隆抗体和工程化 T 细胞显示出更高的反应率、无进展生存期和总生存期,但另一方面,患者正在经历以前未知的新型毒性,临床医生一直在学习如何应对。在这里,我们回顾了已获批或正在研究的用于 DLBCL 的新药以及淋巴瘤细胞的相应分子靶点。
