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第 7 章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事
第七章 6MP 的故事 220720aa3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第七章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事。1957 年，我来到 NIH，被分配到 NCI 的儿童白血病病房 -- 根据历史记录，该病房位于临床中心南侧 2 楼 (2East) -- 我帮助照顾患有急性白血病的病重儿童。使用甲氨蝶呤或 6-巯基嘌呤 (6MP)，我们有时可以逆转急变期，这是疾病的晚期事件，如果不使用这种药物，将会迅速致命。虽然这两种药物都不能延长生存期，但它们在开发最终导致疾病持久治愈的药物组合方面发挥了作用。甲氨蝶呤的故事在第 5 章中讲述。本章重点介绍 6MP 及其相关 6-硫鸟嘌呤、它们的发现过程、作用机制和临床应用。6MP 的故事始于 1949 年，可能比第 6 章中讲述的 5-氟尿嘧啶的故事早几年。它始于 Gertrude Elion 和 George Hitchings 的工作（图 7.1），他们于 1988 年共同获得诺贝尔奖。1951 年，他们发表了对 100 种与嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）相关的化合物的研究（图 7.2）。他们研究了这些化合物在抑制或刺激干酪乳杆菌生长方面的作用。图 7.3 显示了他们早期实验之一的示例。他们最主要和最持久的发现是，他们最有效的抑制化合物是在 6 位添加硫原子的嘌呤（6-巯基嘌呤，6MP）（图 7.2）；这种抑制作用可被诸如腺嘌呤之类的嘌呤逆转（Elion 和 Hitchings，1950 年；Elion 等人，1951 年）。（早期已知但效力较弱的 2,6-二氨基嘌呤也产生了类似的效果（图 7.3）。）他们继续测试 6MP 对小鼠癌症的影响，并对该药物抑制 S180 肉瘤肿瘤甚至治愈几只动物印象深刻（Clarke 等人，1953 年）。他们的一些其他嘌呤化合物抑制了更敏感的肿瘤的生长，但对 S180 几乎没有影响。
对接触过……的婴儿的疫苗接种建议
登记处表明，接受联合治疗（抗 TNFα 药物与硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤）的新生儿呼吸道感染率较高。鉴于此，我们建议接受过一种以上免疫抑制剂治疗的新生儿在出生后第一年（6 个月大时）接受医学风险剂量的 Prevenar 13。• 播散性 BCG 感染与高死亡率有关，并且存在
T 细胞急性淋巴细胞白血病：靶向治疗路线图
T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 起源于胸腺中 T 细胞发育过程中基因损伤的积累，导致分化停滞和未成熟祖细胞异常增殖。T-ALL 仅占儿童 ALL 病例的 10% 至 15%，占成人 ALL 病例的 25% (1)，儿科环境中的总生存率 (OS) 为 80%，这是通过基于风险的分层朝着强化多药联合化疗方案实现的 (2)。由于治疗相关毒性较高，成人 T-ALL 患者的 OS 率低于 50% (1)。根据初始类固醇反应和前两个疗程化疗后的微小残留病 (MRD)，将患者分为标准、中或高风险组 (3、4)。基于风险的治疗方案包括类固醇、微管不稳定剂（长春新碱）、烷化剂（环磷酰胺）、蒽环类药物（阿霉素或柔红霉素）、抗代谢物（甲氨蝶呤，MTX）、核苷类似物（6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤或阿糖胞苷）和水解酶（l-天冬酰胺酶），以及
硫唑嘌呤 - 兽医医学 - 密西西比州立大学
硫唑嘌呤是活性代谢物 6-巯基嘌呤的前体药物，长期以来人们认为其主要作用机制是通过阻断诸如酰胺磷酸核糖基转移酶之类的酶来抑制嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，从而产生无功能的核酸链。从头嘌呤合成的中断会抑制 DNA 和 RNA 的合成，从而抑制淋巴细胞等快速生长细胞的增殖。淋巴细胞特别容易受到从头嘌呤合成抑制的影响，因为它们相对缺乏嘌呤合成的替代途径，即嘌呤“补救”途径，在该途径中核苷酸由核苷酸降解产物重新合成。然而，在过去的几十年里，人们提出了多种由各种硫唑嘌呤代谢物介导的其他作用机制，包括阻断 T 细胞活化和刺激 T 细胞凋亡。长期以来有报道称硫唑嘌呤对 T 细胞功能比对 B 细胞功能更有效，尽管缺乏有力的证据支持这一点，而且我们实验室最近的研究表明硫唑嘌呤可以抑制 B 细胞和 T 细胞增殖。
多发性硬化症和溃疡性结肠炎 – Zeposia 事先授权政策
诱导和维持成人缓解。3,4 两者均支持使用生物制剂，并在选择诱导和维持疗法时考虑到患者的具体情况。Zeposia 的 10 周诱导关键试验包括对以下任何药物反应不足或不耐受的中度至重度活动性 UC 成人患者：口服氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫调节剂（如 6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤）或生物制剂（如肿瘤坏死因子抑制剂 Entyvio [维多珠单抗注射液]）。1 政策声明 建议对 Zeposia 的处方福利覆盖进行事先授权。所有批准均在以下注明的期限内提供。如果批准以月为单位授权，则 1 个月等于 30 天。由于对接受 Zeposia 治疗的患者进行评估和诊断以及监测不良事件和长期疗效需要专业技能，因此 Zeposia 的批准需要由专门治疗该病症的医生开具处方或与其协商。
肯塔基大学疫苗接种同意书和处方 患者姓名： 社会保障号码： 医疗状况：
所有疫苗 — 如有任何问题，请咨询您的药剂师 是 否 如果回答请解释 是 您今天生病了吗？发烧、出皮疹或带状疱疹了吗？您是否对任何药物、食物（例如鸡蛋）、乳胶或任何疫苗成分（例如新霉素、甲醛、庆大霉素、硫柳汞、牛蛋白、苯酚、多粘菌素、明胶、面包酵母或酵母）过敏？您在接种疫苗后是否曾出现过严重反应？您以前接种过今天接种的疫苗吗？ 疫苗/日期 您在过去 4 周内是否接种过任何疫苗或进行过皮肤测试？您是否曾癫痫发作、格林-巴利综合征 (GBS) 或任何神经或脑部疾病？您是否怀孕、哺乳或计划在未来三个月内怀孕？您是否吸烟、患有糖尿病、酗酒或免疫系统低下、脑脊液漏或人工耳蜗、慢性心脏病、肝病或肺病。（针对肺炎疫苗）您是否患有 HIV/AIDS、器官移植或骨髓移植、癌症、白血病、淋巴瘤、多发性硬化症、造血干细胞或任何其他免疫系统问题？活疫苗：Zostavax、MMR、LAIV、水痘您是否正在服用任何削弱免疫系统的药物？举几个例子：类固醇（如可的松、泼尼松）、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、癌症或放射治疗、移植药物、类风湿性关节炎治疗、克罗恩病或牛皮癣。在过去的一年里，您是否接受过血液或血液制品（包括血浆/血小板制品）的输血，或者注射过抗病毒药物或免疫（丙种）球蛋白？您有血小板减少症或血小板减少性紫癜病史吗？（针对 MMR II）
帕唑帕尼诱发手足皮肤反应
手足综合征又称掌跖红斑、掌跖红斑、手掌和足底毒性红斑或 Burgdorf 综合征，是一种常见的化疗药物皮肤反应。手足综合征会影响手掌、足底、手足背侧、咬合、摩擦和受压区域。手掌和足底会出现对称性红斑和水肿，并伴有神经性疼痛。它可能发展为脱屑、糜烂和溃疡，并形成水疱。手掌比足底更易受到影响。最常见的致病药物为阿霉素、脂质体阿霉素、多西他赛、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷、卡培他滨，但也可由紫杉醇、羟基脲、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、长春瑞滨、伊立替康、表柔比星等药物引起。近年来，随着多激酶抑制剂在肿瘤学中的应用，已报道了具有独特临床特征的掌跖反应。帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可引起手足皮肤反应，表现为手足红斑、角化结节、大疱、疼痛和刺痛感。如果在开始使用帕唑帕尼治疗后发现手或脚出现此类变化，则应评估患者是否有副作用。必要时应调整治疗，严重者应考虑停用帕唑帕尼。我们介绍了一例因帕唑帕尼而导致手足皮肤反应的病例。
okavax - 减毒活水痘病毒疫苗 biken
【使用方法】 本疫苗用附带溶剂（注射用蒸馏水，JP）0.7mL溶解，通常皮下注射1剂（0.5mL）。不得静脉注射。12个月至12岁儿童皮下注射1剂0.5mL。青少年及成人在选定日期皮下注射1剂0.5mL，4至8周后皮下注射第2剂0.5mL。（参考信息）1.对象本疫苗应注射给12个月以上、无水痘史、符合下列条件的个人：1.1. （1）水痘可能造成严重后果的高危患者（即患有急性白血病等恶性肿瘤患者、因治疗导致免疫力下降患者、怀疑免疫力下降患者） 1）急性淋巴细胞白血病患者需满足以下条件：（1）病情缓解不少于 3 个月；（2）淋巴细胞计数不少于 500/mm3 ；（3）用纯化蛋白衍生物（PPD）二硝基氯苯（DNCB）或植物血凝素（PHA，5 mcg/0.1 mL）进行迟发型皮试呈阳性；（4）除维持化疗的 6-巯基嘌呤外，其他所有药物在注射前至少停用 1 周，注射后建议至少停用 1 周； (5) 白血病强化治疗或放疗等具有强免疫抑制作用的广泛治疗期间应避免注射。2)恶性实体肿瘤患者只有在手术或化疗后肿瘤生长得到抑制时才可注射，这些患者也适用白血病的治疗条件。3)急性髓性白血病、T细胞白血病或恶性淋巴瘤患者容易出现临床症状，且抗体滴度不会明显升高，且这些患者一般因基础疾病或治疗药物而存在继发性免疫缺陷，因此不建议注射该疫苗。
申请事先授权 JANUS 激酶 (JAK) 抑制剂
Janus 激酶 (JAK) 抑制剂需要事先授权。当满足以下条件时，将考虑为 FDA 批准或概要指示的诊断付款：1. 患者符合 FDA 批准的年龄；2. 患者未使用或计划将 JAK 抑制剂与其他 JAK 抑制剂、生物 DMARD 或强效免疫抑制剂（硫唑嘌呤或环孢菌素）联合使用；3. 在开始治疗前已接受潜伏性结核病检测，并将在治疗期间监测活动性结核病；4. 正在根据制造商标签对淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白、肝酶和脂质进行建议的实验室监测；5. 患者没有恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC) 成功治疗的患者除外；6. 患者的胃肠道穿孔风险没有增加。7. 患者没有活动性严重感染，包括局部感染；和 8. 不会与活疫苗同时给药；和 9. 遵循 FDA 批准的适应症剂量；和 10. 患者有以下诊断：a. 中度至重度类风湿性关节炎，i. 有记录的试验记录并且对同时使用的两种首选口服抗风湿药物 (DMARD) 反应不足。组合必须包括甲氨蝶呤加另一种首选口服 DMARD（羟氯喹、柳氮磺吡啶或来氟米特）；和 ii. 有记录的试验记录并且对两种首选生物 DMARD 反应不足；或 b. 银屑病关节炎，i. 有记录的试验记录并且对首选口服 DMARD 甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤禁忌，可以使用来氟米特或柳氮磺吡啶）治疗反应不足；和 ii. 有记录的试验记录并且使用两种用于治疗银屑病关节炎的首选生物制剂的治疗失败。c.中度至重度活动性溃疡性结肠炎，且 i. 已记录的试验结果和对两种首选常规疗法（包括氨基水杨酸盐和硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤）的反应不足；和 ii. 已记录的试验结果和对首选生物 DMARD 的反应不足；和 iii. 如果托法替尼的请求剂量为每天两次 10 毫克，则将允许进行初始 16 周的治疗。继续请求，因为此剂量需要记录足够的治疗效果。
赫尔大学教学医院 NHS 基金会
赫尔大学教学医院 NHS 信托基金 冠状病毒流行期间的 IBD（结肠炎和克罗恩病）：常见问题 COVID-19 对 IBD 患者有何影响？ IBD 是一种免疫系统对肠道细菌反应不当的疾病。通常用免疫抑制治疗。服用免疫抑制药物的 IBD 患者通常更容易受到感染。具体来说，服用类固醇或免疫调节剂（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤）会增加 IBD 患者感染病毒的风险，尽管这些通常是先前感染的复发。然而，控制 IBD 中的肠道炎症以防止不良后果至关重要。到目前为止，我们还没有针对 COVID-19 的具体 IBD 研究。目前对 IBD 患者及其与 COVID-19 相关的药物有哪些建议？许多患者已经问过我们是否应该停止用药。重要的是要权衡任何理论上的 COVID-19 病程加重风险与已知的疾病爆发风险。5ASA 药物（Asacol、Octasa、Mezavant、Salofalk、Pentasa）：美沙拉嗪等药物都被认为是安全的，应该继续使用。类固醇（泼尼松龙、布地奈德）：类固醇在控制疾病爆发方面发挥着重要作用，不应在没有建议的情况下突然停用。然而，有证据表明，类固醇疗法可能会增加感染的严重程度，包括来自与 COVID-19 类似的病原体的感染。因此，尽可能减少长期使用类固醇（尤其是泼尼松龙）被认为是明智的做法。这对泼尼松龙尤其如此，对布地奈德的影响较小，因此，如果可能的话，我们会避免在此期间使用类固醇治疗疾病发作。免疫抑制剂（巯嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和托法替尼）：这些药物会抑制人体的免疫反应，并与病毒再激活风险增加有关。但是，停用这些药物后，其效果需要一段时间才能消失。我们不知道这些药物对 COVID-19 感染严重程度的影响，我们建议继续使用，除非您的 IBD 专家团队建议（我们根据多种因素做出此决定）或您患有发烧的活动性感染（见下文）。生物制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多珠单抗和乌司他单抗）：生物制剂是高度针对性的治疗方法，通常被认为是安全的，尽管它们对 COVID-19 感染的影响尚不清楚。每次服用后，它们也会在体内停留相当长的时间。我们建议继续使用这些药物，除非您有发烧的活动性感染（见下文）。