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一种预测自闭症风险基因的机器学习方法：验证已知基因和发现新候选者
自闭症谱系障碍（ASD）是具有强大遗传基础的复杂神经发育状况。从头突变在ASD中的作用已经建立了很好的确立，但是迄今为止涉及的基因集仍然远非完整。当前的研究采用基于机器学习的方法来预测ASD风险基因，使用人类大脑时代基因表达模式，基因级约束指标和其他基因变异特征的特征。通过我们的预测模型鉴定的基因富含ASD风险基因的独立集，并倾向于在ASD大脑中降低表达，尤其是在额叶和顶叶皮层中。最高的基因不仅包括具有强烈参与ASD（例如NBEA，HERC1和TCF20）的先前证据的基因，而且还指出了与蛋白质泛素化有关的潜在新型候选者，例如，MyCBP2和CAND1。我们还表明，我们的方法优于排名策划的ASD候选基因的最先进的评分系统。对我们预测的风险基因的基因本体学富集分析揭示了与ASD明显相关的生物学过程，包括神经元信号传导，神经发生和染色质重塑，但还强调了其他可能是ASD的潜在机制，这些机制可能是RNA的替代性斑点和植物素质与蛋白质的蛋白质DEgradation。我们的研究表明，人脑时空基因表达模式和基因级约束指标可以帮助预测ASD风险基因。我们的基因排名系统为优先考虑ASD候选基因提供了有用的资源。
![b“极值图论的一个核心问题是确定给定图 H 在 \xef\xac\x81x 大小的图中诱导副本的最大数量。这个问题最早由 Pippenger 和 Golumbic [13] 研究，近年来已成为广泛研究的主题 [2, 3, 7, 8, 11, 18]。本文重点关注有向图的类似问题。准确地说，设 H 是有向图。有向图 G 中 H 的诱导密度，表示为 i ( H, G )，是 G 中 H 的诱导副本数量除以 | V ( G ) | | V ( H ) | 。对于整数 n ，设 i ( H, n ) 为所有 n 顶点有向图 G 中 i ( H, G ) 的最大值。H 的诱导性定义为为 i ( H ) = lim n \xe2\x86\x92\xe2\x88\x9e i ( H, n )。当 i ( H, n ) 对于 n \xe2\x89\xa5 2 递减时，此极限存在。只有极少数有向图的可诱导性是已知的。一类重要的例子是有向星号。对于非负整数 k 和 \xe2\x84\x93 ，让有向星号 S k,\xe2\x84\x93 为通过对具有 k + \xe2\x84\x93 叶子的星号的边进行有向图，使得中心具有出度 k 和入度 \xe2\x84\x93 。有向星形是所有边都具有相同方向的定向星形，即星形 S k,\xe2\x84\x93 ，使得 k = 0 或 \xe2\x84\x93 = 0。S 2 , 0 和 S 3 , 0 的可诱导性由 Falgas-Ravry 和 Vaughan [5] 确定。为了解决 [5] 中的一个猜想，Huang [10] 扩展了他们的结果，确定了对所有 k \xe2\x89\xa5 2 的 S k, 0 的可诱导性，表明它是通过对入度为 0 的部分进行不平衡的弧爆破而渐近获得的。注意，由于任何有向图的可诱导性等于通过反转所有弧得到的有向图的可诱导性，因此可以考虑有向星号 S k,\xe2\x84\x93 ，使得 k \xe2\x89\xa5 \xe2\x84\x93 。特别地，Huang 的结果还确定了对所有 \xe2\x84\x93 的 S 0 ,\xe2\x84\x93 的可诱导性。 [10] 的结果未涵盖的最小定向星是 S 1 , 1 ，即三个顶点上的有向路径。Thomass\xc2\xb4e [16，猜想 6.32] 猜想 i ( S 1 , 1 ) = 2 / 5，这是通过四个顶点上的有向环的迭代爆炸获得的。](/simg/b/ba28460dd1b06d9996628290aa73355077ae7e14.webp)
b“极值图论的一个核心问题是确定给定图 H 在 \xef\xac\x81x 大小的图中诱导副本的最大数量。这个问题最早由 Pippenger 和 Golumbic [13] 研究，近年来已成为广泛研究的主题 [2, 3, 7, 8, 11, 18]。本文重点关注有向图的类似问题。准确地说，设 H 是有向图。有向图 G 中 H 的诱导密度，表示为 i ( H, G )，是 G 中 H 的诱导副本数量除以 | V ( G ) | | V ( H ) | 。对于整数 n ，设 i ( H, n ) 为所有 n 顶点有向图 G 中 i ( H, G ) 的最大值。H 的诱导性定义为为 i ( H ) = lim n \xe2\x86\x92\xe2\x88\x9e i ( H, n )。当 i ( H, n ) 对于 n \xe2\x89\xa5 2 递减时，此极限存在。只有极少数有向图的可诱导性是已知的。一类重要的例子是有向星号。对于非负整数 k 和 \xe2\x84\x93 ，让有向星号 S k,\xe2\x84\x93 为通过对具有 k + \xe2\x84\x93 叶子的星号的边进行有向图，使得中心具有出度 k 和入度 \xe2\x84\x93 。有向星形是所有边都具有相同方向的定向星形，即星形 S k,\xe2\x84\x93 ，使得 k = 0 或 \xe2\x84\x93 = 0。S 2 , 0 和 S 3 , 0 的可诱导性由 Falgas-Ravry 和 Vaughan [5] 确定。为了解决 [5] 中的一个猜想，Huang [10] 扩展了他们的结果，确定了对所有 k \xe2\x89\xa5 2 的 S k, 0 的可诱导性，表明它是通过对入度为 0 的部分进行不平衡的弧爆破而渐近获得的。注意，由于任何有向图的可诱导性等于通过反转所有弧得到的有向图的可诱导性，因此可以考虑有向星号 S k,\xe2\x84\x93 ，使得 k \xe2\x89\xa5 \xe2\x84\x93 。特别地，Huang 的结果还确定了对所有 \xe2\x84\x93 的 S 0 ,\xe2\x84\x93 的可诱导性。 [10] 的结果未涵盖的最小定向星是 S 1 , 1 ，即三个顶点上的有向路径。Thomass\xc2\xb4e [16，猜想 6.32] 猜想 i ( S 1 , 1 ) = 2 / 5，这是通过四个顶点上的有向环的迭代爆炸获得的。
b“极值图论的一个核心问题是确定给定图 H 在 \xef\xac\x81x 大小的图中诱导副本的最大数量。这个问题最早由 Pippenger 和 Golumbic [13] 研究，近年来已成为广泛研究的主题 [2, 3, 7, 8, 11, 18]。本文重点关注有向图的类似问题。准确地说，设 H 是有向图。有向图 G 中 H 的诱导密度，表示为 i ( H, G )，是 G 中 H 的诱导副本数量除以 | V ( G ) | | V ( H ) | 。对于整数 n ，设 i ( H, n ) 为所有 n 顶点有向图 G 中 i ( H, G ) 的最大值。H 的诱导性定义为为 i ( H ) = lim n \xe2\x86\x92\xe2\x88\x9e i ( H, n )。当 i ( H, n ) 对于 n \xe2\x89\xa5 2 递减时，此极限存在。只有极少数有向图的可诱导性是已知的。一类重要的例子是有向星号。对于非负整数 k 和 \xe2\x84\x93 ，让有向星号 S k,\xe2\x84\x93 为通过对具有 k + \xe2\x84\x93 叶子的星号的边进行有向图，使得中心具有出度 k 和入度 \xe2\x84\x93 。有向星形是所有边都具有相同方向的定向星形，即星形 S k,\xe2\x84\x93 ，使得 k = 0 或 \xe2\x84\x93 = 0。S 2 , 0 和 S 3 , 0 的可诱导性由 Falgas-Ravry 和 Vaughan [5] 确定。为了解决 [5] 中的一个猜想，Huang [10] 扩展了他们的结果，确定了对所有 k \xe2\x89\xa5 2 的 S k, 0 的可诱导性，表明它是通过对入度为 0 的部分进行不平衡的弧爆破而渐近获得的。注意，由于任何有向图的可诱导性等于通过反转所有弧得到的有向图的可诱导性，因此可以考虑有向星号 S k,\xe2\x84\x93 ，使得 k \xe2\x89\xa5 \xe2\x84\x93 。特别地，Huang 的结果还确定了对所有 \xe2\x84\x93 的 S 0 ,\xe2\x84\x93 的可诱导性。 [10] 的结果未涵盖的最小定向星是 S 1 , 1 ，即三个顶点上的有向路径。Thomass\xc2\xb4e [16，猜想 6.32] 猜想 i ( S 1 , 1 ) = 2 / 5，这是通过四个顶点上的有向环的迭代爆炸获得的。
将已知药物重新用于共价和非...
在没有获批疫苗的情况下，开发有效的 SARS-CoV-2 抗病毒药物对于应对当前因 COVID-19 传播而导致的大流行性健康危机至关重要。由于任何传统的药物发现计划都是一个耗时且昂贵的过程，需要十多年才能完成，因此对现有药物进行计算机模拟再利用是快速选择有希望的临床候选药物的首选方法。在此，我们提出了一项虚拟筛选活动，以识别 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 的共价和非共价抑制剂，这些抑制剂显示出对 COVID-19 治疗的潜在多靶点活性。从 ChEMBL（版本 27.1）下载了一个包含 688 种 III 期和 1702 种 IV 期临床试验药物的数据集，并将其对接到最近发布的 PLpro 与共价结合肽抑制剂复合物的晶体结构上。通过结合蛋白质-配体相互作用指纹相似性、常规对接分数和 MMGBSA 结合自由能对获得的结果进行分析，并确定了一些有趣的候选药物以进行进一步的体外测试。据我们所知，这项研究代表了首次尝试重新利用药物来共价抑制 PLpro，并可能为针对 COVID-19 的新治疗策略铺平道路。