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针对布鲁格达综合征、心律失常和轻度心肌病小鼠模型的蛋白质运输调节剂 MOG1 的基因治疗
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种致命的心律失常，在高发地区约占所有猝死的 4%。SCN5A 编码心脏钠通道 Na V 1.5，并导致 25% 至 30% 的 BrS 病例。本文，我们报告了一种 BrS 敲入 (KI) 小鼠模型 (Scn5a G1746R/+)。杂合 KI 小鼠重现了 BrS 的一些临床特征，包括心电图上的 ST 段异常（明显的 J 波）和自发性室性心动过速 (VT)、癫痫发作和猝死。VT 是由心脏动作电位时限缩短和 3 期晚期早期后去极化引起的，同时伴有钠电流密度 (I Na) 降低以及 Kcnd3 和 Cacna1c 表达增加。我们开发了一种基因疗法，使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 载体介导的 MOG1 递送来上调 MOG1，MOG1 是一种与 NaV 1.5 结合并将其运送到细胞表面的伴侣分子。之所以选择 MOG1 进行基因治疗，是因为 SCN5A 编码序列 (6048 个碱基对) 很大，超过了 AAV 载体的包装能力。AAV9-MOG1 基因疗法增加了 NaV 1.5 和心室 I Na 的细胞表面表达，逆转了 Kcnd3 和 Cacna1c 表达的上调，使心脏动作电位异常正常化，消除了 J 波，并阻断了 Scn5a G1746R/+ 小鼠的 VT。基因疗法还挽救了具有 SCN5A 突变 p.D1275N 的杂合人源化 KI 小鼠的心律失常和收缩功能障碍的表型。使用小型伴侣蛋白可能对于靶向超出 AAV 载体大小容量的致病基因具有广泛的意义。
使用来自诱导性多能干细胞的人类心肌细胞对 CACNB2 变异型布鲁格达综合征进行临床前研究
1 德国海德堡大学曼海姆大学医学中心（UMM）医学院第一医学系，邮编 68167 曼海姆；rujia.zhong@medma.uni-heidelberg.de (RZ)；schimanski.t@gmail.com (TS)；feng.zhang@medma.uni-heidelberg.de (FZ)；huan.lan@medma.uni-heidelberg.de 或 lh6402196@126.com (HL)；alyssa.hohn@web.de (AH)；qiang.xu@medma.uni-heidelberg.de (QX)；mengying.huang@medma.uni-heidelberg.de (MH)；zhenxing.liao@medma.uni-heidelberg.de (ZL)；lin.qiao@medma.uni-heidelberg.de (LQ)； zhen.yang@medma.uni-heidelberg.de (ZY); yingrui.li@medma.uni-heidelberg.de (YL); zhihan.zhao@medma.uni-heidelberg.de (ZZ); xin.li@medma.uni-heidelberg.de (XL); roselena1996@gmail.com (LR); sebastian9876@googlemail.com (SA); lasse-maywald@web.de (LM); jonasnelsonmueller@googlemail.com (JM); hendrik.dinkel@yahoo.de (HD); yannick.xi@medma.uni-heidelberg.de (YX); siegfried.lang@umm.de (SL); ibrahim.akin@umm.de (IA) 2 DZHK（德国心血管研究中心），合作伙伴网站，68167 曼海姆，德国； narasimha.swamy@mdc-berlin.de (NS); mandy.kleinsorge@gwdg.de (MK); sebastian.dieck@mdc-berlin.de (SD); lukas.cyganek@gwdg.de (LC) 3 西南医科大学心血管研究所，教育部医学电生理重点实验室，四川省医学电生理重点实验室，泸州 646000，中国 4 苏黎世大学心脏中心心脏病学系，Rämistrasse 100，8091 苏黎世，瑞士；ardan.saguner@usz.ch (AS); first.duru@usz.ch (FD) 5 海德堡大学人类遗传学研究所人类遗传学系，69120 海德堡，德国； johannes.jannsen@uni-heidelberg.de 6 马克斯·德尔布吕克分子医学中心，13125 柏林，德国 7 哥廷根大学医学中心心脏病学和肺病学诊所干细胞科，37075 哥廷根，德国 8 波鸿鲁尔大学贝格曼希尔大学医院，44789 波鸿，德国；ibrahim.elbattrawy2006@gmail.com * 通讯地址：xiaobo.zhou@medma.uni-heidelberg.de；电话：+49-621-383-1448；传真：+49-621-383-1474 † 这些作者对本文的贡献相同。‡ 这些作者为高级作者。