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针对癌症中布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
摘要 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是一种很有前途的新型药物，在 B 细胞恶性肿瘤中具有潜在疗效。从发现靶点到新药批准约用了 20 年时间。同类首创药物伊布替尼为 B 细胞恶性肿瘤无化疗管理时代创造了可能性，它非常受欢迎，短短 6 年内总销售额迅速增长到 2300 多亿美元，年销售额超过 800 亿美元；它也成为全球五大畅销药物之一。过去十年中，启动了大量 BTK 抑制剂在癌症中的临床试验，最近 3 年内约有 73 项试验被密集公布或更新，并附有延长的随访数据。在这篇综述中，我们总结了 BTK 抑制剂临床前发现和临床开发中的重要里程碑，以更好地了解临床和商业潜力以及正在采取的方向。此外，它还为其他新疗法的发现和开发提供了有影响力的经验教训。
评论文章 - 布鲁加达综合症
患者。所有八名患者中的所有患者均显示出高度罕见的心电图，在直接前端衍生物中具有ST段升高，并且似乎是正确的捆绑包分支（图1）。三个患者是儿童；两个是女孩；两个孩子是兄弟姐妹。三名患者还诊断出SSS的特征和三名患者。四名患者出现了强调的传导疾病，四名患者持续了长时间的HV间隔或限制，所有患者均呈现多态性（或不持续）心室心动过速（VT），对电生理学检查敏感。当时该综合征的原因是未知的，但显然很清楚，心脏的遗传性和纯粹的电问题 - 心脏在结构上是正常的。与长QT综合征的相对较慢的VF（Torsades de Pointes）相比，短期或正常耐火周期的分散性问题是一个问题，由于长时间的复制，在该长QT综合征的相对较慢的VF（Torsades de Pointes）中相比。出版物是仍在进行的主要科学企业的开始。
布鲁顿酪氨酸激酶的初步疗效和安全性
1纪念斯隆·凯特林（Sloan Kettering）癌症中心，美国纽约，美国； 2梅奥诊所 - 美国佛罗里达州杰克逊维尔杰克逊维尔； 3意大利米兰的助理大都会大都会尼古尔达； 4 Weill Cornell Medicine，美国纽约，美国； 5UniveritàVita-Salute San Raffaele，意大利米兰； 6意大利米兰的Irccs Ospedale San Raffaele； 7德国杜塞尔多夫Arensia探索医学研究所； 8阿尔弗雷德医院和莫纳什大学，澳大利亚维克，墨尔本； 9澳大利亚新南威尔士州康科德大学悉尼分校的Concord遣返综合医院；美国马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌研究所10； 11乌尔姆大学，德国乌尔姆； 12 Beigene（Shanghai）Co，Ltd，中国上海； 13美国加利福尼亚州圣马特奥市Beigene USA，Inc；皇家墨尔本医院和墨尔本大学，澳大利亚维克，墨尔本大学的彼得·麦卡勒姆癌症中心14号
布鲁顿酪氨酸激酶的共价半胱氨酸靶向 (...
1 蛋白质科学、蛋白质组学和表观遗传信号实验室（PPES）和综合个性化和精准肿瘤学网络（IPPON），安特卫普大学生物医学科学系，Campus Drie Eiken，Universiteitsplein 1，2610 Wilrijk，比利时；chandra.ace@gmail.com（CSC）；claudina.pereznovo@uantwerpen.be（CP-N.）；kendeclerck90@hotmail.com（KD）；ajaypalagani@gmail.com（AP）；xaveer.vanostade@uantwerpen.be（XVO）2 安特卫普可持续性和医学应用等离子体实验室（PLASMANT），安特卫普大学化学系，2610 Wilrijk，比利时；priyanka.shaw@uantwerpen.be（PS）； annemie.bogaerts@uantwerpen.be (AB) 3 PamGene International BV, 5211 Hertogenbosch, 荷兰；srangarajan@pamgene.com 4 安特卫普生物医学信息学网络（Biomina），安特卫普大学信息学系，2610 Wilrijk，比利时；bart.cuypers@uantwerpen.be (BC)；nicolas.deneuter@uantwerpen.be (NDN)；kris.laukens@uantwerpen.be (KL) 5 新加坡南洋理工大学李光前医学院淋巴细胞信号研究实验室，新加坡 1308232，新加坡；fazil.turabe@gmail.com (FMHUT)；nkverma@ntu.edu.sg (NKV) 6 根特大学内科系血液学系，9000 根特，比利时； fritz.offner@ugent.be 7 根特大学生物分子医学系，9000 根特，比利时；pieter.vanvlierberghe@ugent.be * 通信地址：emilie.logie@uantwerpen.be (EL)；wim.vandenberghe@uantwerpen.be (WVB)；电话：+32-3265-2318 (EL) † 这些作者对本文的贡献相同。
桑布鲁县参与性气候风险评估
samburu中的年降雨量12图2降雨的年度周期，平均温度，最高温度和最低温度的温度13图3桑布鲁县1981- 2022年降雨量的年变化14图4桑布鲁县的季节性降雨差异15图5肯尼亚对不同GHG排放量的空气温度预测。 16图6肯尼亚不同温室气体排放方案的年平均降水预测，相对于2000年。 17图7桑布鲁县年度温度的空间变化18图8桑布鲁县年度降雨投影的时间变化19图9 MAM降雨变化20图10 OND降雨变化20图11最高预测温度趋势21图12最低投影温度趋势21samburu中的年降雨量12图2降雨的年度周期，平均温度，最高温度和最低温度的温度13图3桑布鲁县1981- 2022年降雨量的年变化14图4桑布鲁县的季节性降雨差异15图5肯尼亚对不同GHG排放量的空气温度预测。16图6肯尼亚不同温室气体排放方案的年平均降水预测，相对于2000年。17图7桑布鲁县年度温度的空间变化18图8桑布鲁县年度降雨投影的时间变化19图9 MAM降雨变化20图10 OND降雨变化20图11最高预测温度趋势21图12最低投影温度趋势21
宁格鲁的经济贡献：澳大利亚最鲜为人知的秘密之一
韧性珊瑚礁倡议于 2018 年启动，正在与五个世界遗产珊瑚礁试点地区的社区合作，应对气候变化和当地威胁。韧性珊瑚礁倡议为五个试点地区的长期韧性规划、能力建设和实施提供资金。其中包括为当地珊瑚礁管理局的新领导职位——首席韧性官提供资金和培训。该计划由必和必拓基金会推动，是大堡礁基金会、联合国教科文组织世界遗产海洋计划、大自然保护协会珊瑚礁韧性网络、哥伦比亚大学韧性城市与景观中心、韧性城市催化剂和 AECOM 之间的合作项目。这些全球合作伙伴都为试点地区带来了独特的专业知识和支持，并帮助与世界各地的珊瑚礁社区分享这些倡议的经验教训。
泊马格鲁美特和 TS 的 RCT
谷氨酸神经传递是抗精神病药物开发的优先目标。在两项 Ib 期机制验证研究中评估了两种代谢型谷氨酸受体 2/3 (mGluR2/3) 激动剂（pomaglumetad [POMA] 和 TS-134），这些研究的设计相似，并使用相同的临床评估和 pharmacoBOLD 方法。在一项随机对照试验中，在双盲条件下对 POMA 进行了为期 10 天的检查，剂量为 80 或 320 mg/d POMA 与安慰剂（1:1:1 比例）。TS-134 试验是一项随机、单盲、为期 6 天的研究，研究剂量为 20 或 60 mg/d TS-134 与安慰剂（5:5:2 比例）。主要结果是氯胺酮引起的背侧前扣带皮层 (dACC) 药物 BOLD 变化和简明精神病评定量表 (BPRS) 上反映的症状。两项试验同时进行。95 名健康志愿者随机分配到 POMA 组，63 名分配到 TS-134 组。高剂量 POMA 显着减少了组内和组间氯胺酮引起的 BPRS 总体症状（分别为 p < 0.01，d = − 0.41；p = 0.04，d = − 0.44），但两种 POMA 剂量均未显着抑制氯胺酮引起的 dACC 药物 BOLD。相反，低剂量的 TS-134 导致 BPRS 阳性症状（分别为 p = 0.02，d = − 0.36；p = 0.008，d = − 0.82）和 dACC pharmacoBOLD（分别为 p = 0.004，d = − 0.56；p = 0.079，d = − 0.50）在组内和组间均有中度至大幅度的减少，这是使用汇总的跨研究安慰剂数据得出的。高剂量的 POMA 对临床症状有显著影响，但对靶标参与没有影响，这表明可能仍需要更高的剂量，而低剂量的 TS-134 显示出症状减轻和靶标参与的证据。这些结果支持进一步研究 mGluR2/3 和其他以谷氨酸为靶点的精神分裂症治疗。
针对布鲁格达综合征、心律失常和轻度心肌病小鼠模型的蛋白质运输调节剂 MOG1 的基因治疗
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种致命的心律失常，在高发地区约占所有猝死的 4%。SCN5A 编码心脏钠通道 Na V 1.5，并导致 25% 至 30% 的 BrS 病例。本文，我们报告了一种 BrS 敲入 (KI) 小鼠模型 (Scn5a G1746R/+)。杂合 KI 小鼠重现了 BrS 的一些临床特征，包括心电图上的 ST 段异常（明显的 J 波）和自发性室性心动过速 (VT)、癫痫发作和猝死。VT 是由心脏动作电位时限缩短和 3 期晚期早期后去极化引起的，同时伴有钠电流密度 (I Na) 降低以及 Kcnd3 和 Cacna1c 表达增加。我们开发了一种基因疗法，使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 载体介导的 MOG1 递送来上调 MOG1，MOG1 是一种与 NaV 1.5 结合并将其运送到细胞表面的伴侣分子。之所以选择 MOG1 进行基因治疗，是因为 SCN5A 编码序列 (6048 个碱基对) 很大，超过了 AAV 载体的包装能力。AAV9-MOG1 基因疗法增加了 NaV 1.5 和心室 I Na 的细胞表面表达，逆转了 Kcnd3 和 Cacna1c 表达的上调，使心脏动作电位异常正常化，消除了 J 波，并阻断了 Scn5a G1746R/+ 小鼠的 VT。基因疗法还挽救了具有 SCN5A 突变 p.D1275N 的杂合人源化 KI 小鼠的心律失常和收缩功能障碍的表型。使用小型伴侣蛋白可能对于靶向超出 AAV 载体大小容量的致病基因具有广泛的意义。
恩里克·布斯塔曼特 ADJ14292521
审判中提出的问题是：(1) 伤害 AOE/COE，(2) 暂时残疾，(3) 需要进一步医疗，(4) EDD 留置权，以及 (5) 律师费。(MOH/SOE，7/11/22，2:10-16。) 更换 Wachs 医生作为小组合格医疗评估员不是审判中的问题。(MOH/SOE，7/11/22，2:10-16。) 此外，请愿人没有提交请愿书，要求撤销 Wachs 医生作为本案小组合格医疗评估员的职务。因此，该问题不在法庭审理范围内。一方不得在重新审议时提出新问题。 （Espino v. Fullerton Foods (2022) 87 Cal. Comp. Cases 796, 806；另请参阅《劳动法》第 5502(d)(3) 条。）在 Cottrell v. WCAB (1998) 63 Cal. Comp. Cases 760, 761（令状被驳回）一案中，法院表示：“就未在审判阶段提出的问题寻求重新审议是不恰当的（请参阅 California Compensation Insurance Co. v..Workers' Comp. Appeals Board (Gale) (1997) 62 Cal. Comp. Cases 961（令状被驳回）。）”请愿人首次请求将 Wachs 博士从此案中剔除，这是不恰当的，应予驳回。
