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乔尔·雷伯恩
乔尔·雷伯恩 大家好，欢迎收听由美国黎凡特研究中心制作的《地区》播客的另一期。今天我们很高兴邀请到詹姆斯·杰弗里大使，他在美国外交部门有着杰出的职业生涯，是过去四十年中最杰出的外交官之一。杰弗里大使参与了过去几十年美国外交的许多重大外交政策问题、重大危机、冲突、成功，有些可能不是成功。杰弗里大使实际上是在军队服役时开始他的政府生涯的。他曾在越南和德国担任美国陆军军官数年，之后转入外交部门，成为一名非常杰出的外交官，后来担任美国驻阿尔巴尼亚、土耳其和伊拉克大使，实际上他从外交部门退休，然后被召回国务卿迈克·蓬佩奥领导下的现役外交部门，是整个外交部门中最资深的外交官。杰弗里大使在美国政府的最后一个职位是叙利亚问题特别代表，你和我在那里密切合作。今天，我想谈谈美国及其盟友在中东地区的战略前景。我们将这个播客和我们的时事通讯称为“地区”，因为我们试图全面了解中东。人们很容易被卷入一个国家或一个问题，但这样做会很危险。大使先生，首先，欢迎您。感谢您今天抽出时间与我们交谈。首先我想问您一个问题，美国是否有关于中东地区的国家安全战略？
乔尔·雷伯恩
乔尔·雷伯恩 大家好，欢迎收听由美国黎凡特研究中心制作的《地区》播客的另一期。今天我们很高兴邀请到詹姆斯·杰弗里大使，他在美国外交部门有着杰出的职业生涯，是过去四十年中最杰出的外交官之一。杰弗里大使参与了过去几十年美国外交的许多重大外交政策问题、重大危机、冲突、成功，有些可能不是成功。杰弗里大使实际上是在军队服役时开始他的政府生涯的。他曾在越南和德国担任美国陆军军官数年，之后转入外交部门，成为一名非常杰出的外交官，后来担任美国驻阿尔巴尼亚、土耳其和伊拉克大使，实际上他从外交部门退休，然后被召回国务卿迈克·蓬佩奥领导下的现役外交部门，是整个外交部门中最资深的外交官。杰弗里大使在美国政府的最后一个职位是叙利亚问题特别代表，你和我在那里密切合作。今天，我想谈谈美国及其盟友在中东地区的战略前景。我们将这个播客和我们的时事通讯称为“地区”，因为我们试图全面了解中东。人们很容易被卷入一个国家或一个问题，但这样做会很危险。大使先生，首先，欢迎您。感谢您今天抽出时间与我们交谈。首先我想问您一个问题，美国是否有关于中东地区的国家安全战略？
雷帕霉素抑制大鼠海马的Ca3区域中的mTOR/p70s6k激活，并损害长期记忆
本研究旨在确定CA3锥体神经元中的MTOR途径及其下游效应子P70S6K是否在胆碱能输入的调节下，以触发长期记忆的形成，类似于我们在CA1 Hippocampus中所证明的。我们使用成年Wistar大鼠的降低抑制作用测试进行了体内行为实验，以评估不同条件下的记忆形成。我们研究了雷帕霉素（雷帕霉素，雷帕霉素，一种MTORC1形成的抑制剂，Scopolamine，一种毒蕈碱受体拮抗剂或麦卡米胺，一种烟碱受体拮抗剂，对短期和长期记忆形成以及MTOR途径的功能。收购是在I.C.V. 30分钟后进行的。注射雷帕霉素。采集后进行1H，4H或24H进行召回测试。我们发现（1）CA3锥体神经元中的MTOR和P70S6K激活参与了长期记忆形成。 （2）雷帕霉素在4H时显着抑制MTOR和P70S6K激活，并在获取后长期记忆障碍； （3）Scopolamine损害了短期但不长期记忆，MTOR/p70s6k在1H激活时会提前增加，然后更长的时间稳定； （4）甲基胺和scopolamine共同给药在1H和4H时损害了短期记忆，并减少了Scopolamine诱导的MTOR/P70S6K激活时1H和4H激活的增加； （5）甲基胺和东pol碱治疗不会损害长期记忆的形成； （6）出乎意料的是，雷帕霉素增加了小胶质细胞中的MTORC2激活。我们的结果表明，在CA3锥体神经元中，mTOR/ p70s6k途径在胆碱能系统的调节下，并且参与了长期记忆编码，并且与海马 div> div>的CA3区域一致
评估雷帕霉素治疗在阿尔茨海默氏病和使用体内衰老中的影响
。cc-by-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过同行评审证明）预印版本的版权所有者，该版本发布于2024年2月20日。 https://doi.org/10.1101/2024.02.19.24302922 doi：medrxiv preprint
mTOR 病中的癫痫
雷帕霉素机制靶点信号通路是细胞代谢、生长、增殖和存活的普遍调节剂。雷帕霉素机制靶点的主要细胞活性通过雷帕霉素机制靶点复合物 1 级联，而雷帕霉素是一种由细菌吸水链霉菌产生的大环内酯类化合物，可抑制该复合物 1。编码雷帕霉素机制靶点复合物 1 上游调节剂的基因的致病变异会导致癫痫和神经发育障碍。结节性硬化症是一种由雷帕霉素机制靶点调节剂 TSC1 或 TSC2 突变引起的多系统疾病，其显著的神经系统表现包括癫痫、局灶性皮质发育不良和神经精神疾病。局灶性皮质发育不良 II 型是由雷帕霉素机制靶点通路激活剂 MTOR、AKT3、PIK3CA 和 RHEB 的体细胞脑突变引起的，是耐药性癫痫的主要原因。DEPDC5、NPRL2 和 NPRL3 编码 GTPase 活化蛋白 (GAP) 对 Rags 1 复合物 (GATOR1) 活性的亚基，GATOR1 是雷帕霉素机制靶点复合物 1 的主要氨基酸感应调节剂。GATOR1 基因的种系致病变异会导致非病变性局灶性癫痫和与皮质发育畸形相关的癫痫。总的来说，mTOR 病的特征是雷帕霉素机制靶点通路过度激活和耐药性癫痫。在首次针对基因介导性癫痫的大规模精准医疗试验中，依维莫司（雷帕霉素的合成类似物）可有效降低结节性硬化症患者的癫痫发作频率。雷帕霉素可减少 DEPDC5 相关癫痫和 II 型局灶性皮质发育不良啮齿动物模型中的癫痫发作。本综述概述了 mTOR 病中癫痫管理的个性化医疗方法。我们主张对耐药性癫痫的雷帕霉素通路基因机制靶点进行早期诊断测序，因为致病变异的鉴定可能指向看似无病变的癫痫中的隐匿性发育不良，或可能揭示重要的预后信息，包括 GATOR 病中癫痫猝死风险增加或因躯体脑突变导致的 II 型局灶性皮质发育不良的良好癫痫手术结果。最后，我们讨论了雷帕霉素抑制剂的机制靶点在治疗 GATOR1 相关癫痫和 II 型局灶性皮质发育不良的耐药性癫痫方面的潜在治疗应用。